Skutek kliniczny

Jednoczesne stosowanie może zmniejszyć skuteczność leczenia hormonozależnego raka piersi i zwiększyć ryzyko jego postępu lub nawrotu. Estrogeny mogą też same pobudzać wzrost nowotworu zależnego od hormonów płciowych.

Mechanizm

Etynyloestradiolu nie łączy się z anastrozolem, ponieważ znosi on cel leczenia inhibitorem aromatazy. Anastrozol hamuje aromatazę i obniża stężenie endogennych estrogenów, co ogranicza pobudzanie receptorów estrogenowych w komórkach nowotworu piersi. Egzogenny etynyloestradiol bezpośrednio pobudza te receptory, więc działa przeciwnie do anastrozolu. Leki zawierające estrogeny osłabiają działanie farmakologiczne anastrozolu^[1]. Interakcja wynika ze składnika estrogenowego i dotyczy każdego leku złożonego z etynyloestradiolem, niezależnie od zawartego w nim progestagenu. Nie oczekuje się istotnej interakcji farmakokinetycznej, ponieważ anastrozol w dawce 1 mg nie hamuje znacząco metabolizmu leków z udziałem izoenzymów CYP^[1].

Monitorować

• weryfikacja z onkologiem wskazania do jakiegokolwiek leku z estrogenem
• kontrola wykluczenia ciąży u pacjentki przed menopauzą

Skutek kliniczny

Obniżenie stężenia etynyloestradiolu zmniejsza skuteczność antykoncepcyjną i może prowadzić do nieplanowanej ciąży^[2]. Wczesnym sygnałem są częstsze krwawienia śródcykliczne^[2]. Ciąża w trakcie leczenia karbamazepiną wiąże się dodatkowo z ryzykiem wad wrodzonych płodu, co zwiększa wagę niepowodzenia antykoncepcji.

Mechanizm

Karbamazepina jest silnym induktorem cytochromu P-450, głównie CYP3A4, i przyspiesza wątrobowy metabolizm etynyloestradiolu, co obniża jego stężenie w osoczu^[1]. Ten sam mechanizm obniża też stężenie progestagenu, dlatego zalecenie dotyczy całego złożonego środka antykoncepcyjnego, a nie tylko składnika estrogenowego^[2].

Monitorować

• krwawienia śródcykliczne i plamienia jako sygnał obniżonego stężenia hormonów
• brak krwawienia z odstawienia – wykonanie testu ciążowego
• stosowana metoda antykoncepcji przy każdej realizacji recepty na karbamazepinę

Bezpieczniejsze alternatywy

lewetyracetamlakozamidgabapentynasystem wewnątrzmaciczny uwalniający lewonorgestrelwkładka wewnątrzmaciczna miedziana

Skutek kliniczny

Zmniejszone stężenie etynyloestradiolu zwiększa częstość krwawień śródcyklicznych i obniża skuteczność antykoncepcji hormonalnej, co grozi nieplanowaną ciążą.^[1] Ciąża w trakcie leczenia enzalutamidem jest szczególnie niebezpieczna, ponieważ enzalutamid jest przeciwwskazany u kobiet w ciąży lub mogących zajść w ciążę.^[2][3][4]

Mechanizm

Enzalutamid jest silnym induktorem CYP3A4, może też indukować UGT1A1, przez co przyspiesza metabolizm wątrobowy etynyloestradiolu i obniża jego stężenie w osoczu.^[2] Złożone hormonalne środki antykoncepcyjne nie powinny być łączone z enzalutamidem jako induktorem enzymów, a zalecenie to dotyczy całego leku złożonego, nie tylko etynyloestradiolu.^[1] Pełne działanie indukujące rozwija się w ciągu około 1 miesiąca od rozpoczęcia leczenia enzalutamidem i może utrzymywać się miesiąc lub dłużej po jego odstawieniu.^[2]

Monitorować

• krwawienia śródcykliczne i plamienia
• objawy zmniejszonej skuteczności terapii estrogenowej
• test ciążowy przy zatrzymaniu miesiączki lub podejrzeniu ciąży

Skutek kliniczny

Ogólne narażenie na etynyloestradiol zmniejsza się średnio o 42% przy dawce 1200 mg octanu eslikarbazepiny raz na dobę.^[3] Grozi to krwawieniami śródcyklicznymi i utratą skuteczności antykoncepcyjnej złożonego leku hormonalnego, a w konsekwencji nieplanowaną ciążą.^[1] Ciąża nieplanowana w trakcie leczenia przeciwpadaczkowego niesie dodatkowe ryzyko dla matki i płodu.

Mechanizm

Eslikarbazepina przyspiesza wątrobowy metabolizm etynyloestradiolu, najprawdopodobniej przez indukcję CYP3A4.^[2] Eslikarbazepina jest też słabym induktorem UDP-glukuronylotransferaz, co może dodatkowo nasilać eliminację estrogenu.^[2] Nowy poziom aktywności enzymów ustala się po 2 do 3 tygodniach od rozpoczęcia, zmiany dawki lub odstawienia eslikarbazepiny.^[2]

Monitorować

• krwawienia śródcykliczne i plamienia jako sygnał obniżonego stężenia hormonów
• brak krwawienia z odstawienia – rozważ test ciążowy
• stosowanie dodatkowej metody antykoncepcji przez cały okres leczenia i do końca cyklu po odstawieniu eslikarbazepiny

Bezpieczniejsze alternatywy

lewetyracetamlakozamid

Skutek kliniczny

Grozi utratą skuteczności leczenia przeciwnowotworowego i zwiększeniem ryzyka nawrotu albo progresji hormonozależnego raka piersi. Dodatkowo etynyloestradiol występuje wyłącznie w złożonej antykoncepcji hormonalnej, czyli u kobiet przed menopauzą, a u nich eksemestan sam w sobie jest przeciwwskazany^[1][2][3].

Mechanizm

Etynyloestradiol znosi działanie eksemestanu, dlatego tych leków się nie łączy. Eksemestan nieodwracalnie unieczynnia aromatazę i w ten sposób obniża stężenie endogennych estrogenów, co jest podstawą jego działania w hormonozależnym raku piersi. Etynyloestradiol jest syntetycznym estrogenem, który powstaje bez udziału aromatazy i bezpośrednio pobudza receptory estrogenowe. Leków zawierających estrogeny nie stosuje się razem z eksemestanem, ponieważ mogą osłabić jego działanie farmakologiczne^[1]. Eksemestan nie hamuje głównych izoenzymów CYP, więc interakcja farmakokinetyczna wpływająca na stężenie etynyloestradiolu jest mało prawdopodobna^[1].

Monitorować

• potwierdzenie statusu menopauzalnego przed włączeniem eksemestanu
• przegląd wszystkich leków i wyrobów zawierających estrogeny (tabletki, plastry, systemy dopochwowe)

Skutek kliniczny

Spadek stężenia lamotryginy po włączeniu antykoncepcji z etynyloestradiolem może prowadzić do utraty kontroli nad napadami padaczkowymi.^[3] W tygodniu przerwy w antykoncepcji stężenie lamotryginy rośnie i nie można wykluczyć działań niepożądanych zależnych od dawki, takich jak zawroty głowy, podwójne widzenie, ataksja czy nudności.^[1] Po odstawieniu antykoncepcji stężenie lamotryginy wraca do wyższych wartości, co przy dawce zwiększonej wcześniej grozi objawami przedawkowania. U części pacjentek stosujących lek złożony nie można wykluczyć zmniejszenia skuteczności antykoncepcyjnej.^[1]

Mechanizm

Etynyloestradiol indukuje glukuronidację lamotryginy, co około dwukrotnie zwiększa jej klirens i zmniejsza stężenie w osoczu^[4][5].^[6] W badaniu z udziałem 16 ochotniczek przyjmujących lek złożony 30 µg etynyloestradiolu i 150 µg lewonorgestrelu AUC lamotryginy zmniejszyło się średnio o 52%, a Cmax o 39%.^[3] Za indukcję odpowiada składnik estrogenowy, dlatego w tygodniu bez tabletek działanie indukujące wygasa i stężenie lamotryginy wzrasta około dwukrotnie.^[1] Lamotrygina zmieniała też stężenia FSH i LH u kobiet stosujących cały lek złożony, a wpływ tych zmian na owulację nie jest znany.^[1]

Monitorować

• kontrola napadów padaczkowych lub stanu psychicznego po włączeniu i po odstawieniu antykoncepcji
• stężenie lamotryginy w surowicy przed i po zmianie antykoncepcji, jeśli jest dostępne
• objawy zależne od dawki lamotryginy (zawroty głowy, podwójne widzenie, ataksja, nudności), zwłaszcza w tygodniu przerwy
• zmiany w cyklu miesiączkowym, w tym krwawienie międzymiesiączkowe

Bezpieczniejsze alternatywy

desogestrel (antykoncepcja wyłącznie progestagenna)lewonorgestrel w systemie wewnątrzmacicznymmetody niehormonalne (wkładka wewnątrzmaciczna z miedzią, prezerwatywa)

Skutek kliniczny

Możliwy addytywny wzrost ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna). Nieprzewidywalny łączny wpływ na endometrium i gruczoł piersiowy, z ryzykiem nieprawidłowych krwawień z dróg rodnych. Możliwe osłabienie lub zmiana działania każdego z leków na poziomie receptora estrogenowego.

Mechanizm

Ospemifen jest selektywnym modulatorem receptora estrogenowego, który w pochwie działa jak estrogen, a w innych tkankach może działać przeciwstawnie, więc w połączeniu z etynyloestradiolem efekt na receptory estrogenowe staje się nieprzewidywalny. Bezpieczeństwa łączenia ospemifenu z estrogenami nie zbadano i takiego połączenia się nie zaleca^[1]. Oba leki zwiększają ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, dlatego ich działania w tym zakresie mogą się sumować. Ospemifen jest przeciwwskazany u osób z obecną lub przebytą żylną chorobą zakrzepowo-zatorową^[1], podobnie jak złożona antykoncepcja hormonalna z etynyloestradiolem, co dotyczy całego leku złożonego^[2]. Interakcja farmakokinetyczna nie jest opisana.

Monitorować

• objawy żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (obrzęk i ból łydki, duszność, ból w klatce piersiowej)
• nieprawidłowe krwawienia z pochwy
• objawy rozrostu endometrium
• zmiany w piersiach

Bezpieczniejsze alternatywy

dezogestrel

Skutek kliniczny

Zmniejszone stężenie etynyloestradiolu prowadzi do częstszych krwawień śródcyklicznych i może osłabić lub znieść działanie antykoncepcyjne^[1]. Skutkiem może być nieplanowana ciąża w trakcie leczenia lekiem przeciwpadaczkowym, a fenobarbital w dużej dawce jest przeciwwskazany w ciąży^[3]. Fenobarbital osłabia działanie doustnych preparatów antykoncepcyjnych zawierających estrogeny^[2].

Mechanizm

Fenobarbital silnie indukuje mikrosomalne enzymy wątroby i przyspiesza metabolizm wielu leków^[2]. Etynyloestradiol jest metabolizowany w wątrobie (głównie przez CYP3A4 i sprzęganie), więc przy jednoczesnym stosowaniu z fenobarbitalem jego stężenie w osoczu się zmniejsza. Zwiększony metabolizm wątrobowy przez induktory enzymów obniża skuteczność złożonej antykoncepcji hormonalnej^[1]. Spadek stężenia dotyczy też progestagenu z leku złożonego, co jest efektem całego leku złożonego, a nie samego etynyloestradiolu^[1].

Monitorować

• krwawienia śródcykliczne i plamienia jako sygnał spadku stężenia hormonów
• test ciążowy przy braku krwawienia z odstawienia lub objawach ciąży
• kontrola napadów padaczkowych przy każdej zmianie leczenia przeciwpadaczkowego

Bezpieczniejsze alternatywy

lewonorgestrel (wkładka wewnątrzmaciczna)medroksyprogesteron (wstrzyknięcia)lewetyracetam (zamiast fenobarbitalu, po decyzji neurologa)

Skutek kliniczny

Zmniejsza się skuteczność antykoncepcji i rośnie ryzyko nieplanowanej ciąży.^[1] Zmniejszenie stężenia estrogenu może też zwiększać częstość krwawień śródcyklicznych.^[1] Ciąża u kobiety leczonej fenytoiną wiąże się dodatkowo z ryzykiem dla płodu.

Mechanizm

Fenytoina indukuje wątrobowe enzymy metabolizujące i przyspiesza rozkład etynyloestradiolu, co zmniejsza jego stężenie w osoczu. Zapis o zwiększonym metabolizmie wątrobowym dotyczy całego złożonego środka antykoncepcyjnego, czyli estrogenu razem z progestagenem.^[1] Estrogeny należą do leków, które mogą zwiększać stężenie fenytoiny w surowicy.^[2]

Monitorować

• krwawienia śródcykliczne jako sygnał zmniejszonego stężenia estrogenu
• stężenie fenytoiny w surowicy przy włączaniu lub odstawianiu estrogenu
• objawy toksyczności fenytoiny (oczopląs, zaburzenia równowagi, senność)

Bezpieczniejsze alternatywy

lewetyracetamlakozamidgabapentynalewonorgestrel w systemie wewnątrzmacicznymmedroksyprogesteron w iniekcjach

Skutek kliniczny

Spadek stężenia etynyloestradiolu zmniejsza skuteczność antykoncepcyjną i może prowadzić do niezamierzonej ciąży.^[1] Pierwszym sygnałem bywają krwawienia śródcykliczne, choć ich brak nie wyklucza utraty ochrony.^[1] Niezamierzona ciąża u kobiety leczonej przeciwpadaczkowo jest szczególnie niekorzystna ze względu na ryzyko dla płodu i potrzebę pilnej modyfikacji leczenia.

Mechanizm

Prymidon i jego czynny metabolit fenobarbital indukują wątrobowe enzymy mikrosomalne i przyspieszają metabolizm etynyloestradiolu^[3][4].^[2] Zwiększony metabolizm wątrobowy obniża stężenie hormonów w osoczu, co dotyczy całego złożonego środka antykoncepcyjnego, a nie tylko składnika estrogenowego.^[1] Indukcja enzymów narasta stopniowo i utrzymuje się jeszcze przez pewien czas po odstawieniu prymidonu.

Monitorować

• krwawienia śródcykliczne i plamienia
• brak krwawienia z odstawienia – test ciążowy
• stosowanie dodatkowej metody antykoncepcji przez cały okres łączenia i po odstawieniu prymidonu
• suplementacja kwasu foliowego u kobiety w wieku rozrodczym

Bezpieczniejsze alternatywy

lewetyracetam (lek przeciwpadaczkowy nieindukujący enzymów – decyzja neurologa)wkładka wewnątrzmaciczna z lewonorgestrelemwkładka wewnątrzmaciczna miedzianamedroksyprogesteronu octan w iniekcji

Skutek kliniczny

Zmniejszone stężenie etynyloestradiolu może prowadzić do krwawień śródcyklicznych i utraty skuteczności antykoncepcyjnej, a w konsekwencji do niezamierzonej ciąży.^[2] Krwawienia śródcykliczne mogą być pierwszym sygnałem, że antykoncepcja przestała działać, ale ich brak nie wyklucza utraty ochrony.

Mechanizm

Ryfampicyna jest silnym induktorem enzymów cytochromu P450 i przyspiesza wątrobowy metabolizm etynyloestradiolu, co zmniejsza jego stężenie w osoczu.^[1] Połączenie ryfampicyny z hormonalnym środkiem antykoncepcyjnym nie jest zalecane, ponieważ zwiększony metabolizm wątrobowy obniża skuteczność antykoncepcyjną.^[2] Ryfampicyna należy do leków zwiększających klirens hormonów płciowych i zmniejszających skuteczność antykoncepcji przez indukcję enzymów.^[3][4] Spadek stężenia dotyczy całego leku złożonego, czyli zarówno estrogenu, jak i progestagenu.^[2] Indukcja enzymów narasta stopniowo po włączeniu ryfampicyny i stopniowo ustępuje po jej odstawieniu.

Monitorować

• krwawienia śródcykliczne i plamienia
• objawy mogące wskazywać na ciążę – w razie wątpliwości test ciążowy
• faktyczne stosowanie dodatkowej, niehormonalnej metody antykoncepcji przez cały czas leczenia i po jego zakończeniu

Bezpieczniejsze alternatywy

wkładka wewnątrzmaciczna z miedziąprezerwatywa

Skutek kliniczny

Większe stężenie selegiliny nasila jej działania niepożądane, takie jak nudności, zawroty głowy, bezsenność, dyskinezy, omamy i wahania ciśnienia tętniczego. Stosowanie selegiliny w ilościach przekraczających zalecane może prowadzić do utraty selektywności wobec MAO-B i wystąpienia poważnych działań niepożądanych^[1]. Utrata selektywności zwiększa ryzyko przełomu nadciśnieniowego po pokarmach bogatych w tyraminę oraz zespołu serotoninowego przy lekach serotoninergicznych.

Mechanizm

Doustne środki antykoncepcyjne mogą zwiększać biodostępność selegiliny^[1]. Ostrzeżenie dotyczy doustnej antykoncepcji jako całego leku złożonego, a nie wyłącznie etynyloestradiolu. Selegilina ulega intensywnemu metabolizmowi pierwszego przejścia z udziałem izoenzymów cytochromu P450, a etynyloestradiol hamuje część z nich, co tłumaczy wzrost jej stężenia. Udziału progestagenu w tym efekcie nie można wykluczyć.

Monitorować

• ciśnienie tętnicze
• dyskinezy, nudności, zawroty głowy
• omamy, splątanie, pobudzenie
• bezsenność
• objawy zespołu serotoninowego przy lekach serotoninergicznych

Bezpieczniejsze alternatywy

rasagilinasafinamid

Skutek kliniczny

Ryzyko zmniejszenia lub utraty skuteczności antykoncepcyjnej złożonego leku z etynyloestradiolem i nieplanowanej ciąży^[1]. Spadek stężenia estrogenu może też zmienić profil krwawień i zwiększyć częstość krwawień śródcyklicznych^[2].

Mechanizm

Rytonawir, mimo że silnie hamuje CYP3A4, indukuje sprzęganie z kwasem glukuronowym oraz utlenianie z udziałem CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 i CYP2C19, co przyspiesza metabolizm wątrobowy etynyloestradiolu^[2][3][4]. Wypadkowym efektem jest zmniejszenie ekspozycji na etynyloestradiol – po rytonawirze 500 mg co 12 h AUC zmniejszyło się o 40%, a Cmax o 32%^[5]. Zmniejszenie stężenia dotyczy także rytonawiru stosowanego w małej dawce jako środek wzmacniający inne inhibitory proteazy^[1].

Monitorować

• krwawienia śródcykliczne i zmiana profilu krwawień
• brak krwawienia z odstawienia – test ciążowy
• aktywność AlAT, gdy rytonawir jest częścią schematu przeciw HCV

Bezpieczniejsze alternatywy

wkładka wewnątrzmaciczna z miedziąlewonorgestrel w postaci wkładki wewnątrzmacicznej

Skutek kliniczny

Zmniejszone stężenie etynyloestradiolu może obniżyć skuteczność antykoncepcji hormonalnej i nasilić krwawienia międzymiesiączkowe^[1]. Skuteczność antykoncepcyjna może być zmniejszona nawet wtedy, gdy krwawienia międzymiesiączkowe nie występują^[1]. Nieplanowana ciąża jest w tej sytuacji szczególnie niebezpieczna, ponieważ topiramat stosowany w ciąży stanowi zagrożenie dla płodu i wymaga wysoce skutecznej antykoncepcji u kobiet w wieku rozrodczym^[1].

Mechanizm

Topiramat w większych dawkach przyspiesza metabolizm wątrobowy etynyloestradiolu i zmniejsza jego stężenie w osoczu^[2][3][4][5]. Ekspozycja na etynyloestradiol zmniejsza się zależnie od dawki – przy 200, 400 i 800 mg topiramatu na dobę odpowiednio o 18%, 21% i 30%^[1]. Przy dawkach 50–200 mg na dobę stosowanych w monoterapii nie stwierdzono istotnych zmian ekspozycji na etynyloestradiol^[6]. Topiramat nie wpływa istotnie na ekspozycję na progestagen badany w tych samych badaniach (noretyndron)^[1].

Monitorować

• krwawienia śródcykliczne i zmiany charakteru krwawień
• brak krwawienia z odstawienia – test ciążowy
• zmiany dawki topiramatu, zwłaszcza zwiększenie do 200 mg/dobę lub więcej
• stosowanie dodatkowej metody antykoncepcji

Bezpieczniejsze alternatywy

lewonorgestrel w systemie wewnątrzmacicznymwkładka wewnątrzmaciczna miedzianalewetyracetamgabapentyna

Skutek kliniczny

Obniżenie stężenia etynyloestradiolu grozi nieskutecznością antykoncepcji hormonalnej i nieplanowaną ciążą^[1]. Dla całego leku złożonego (estrogen z progestagenem) zmniejszone stężenie hormonów może też zwiększać częstość krwawień śródcyklicznych^[2].

Mechanizm

Okskarbazepina i jej czynny metabolit (MHD) indukują izoenzymy CYP3A4 i CYP3A5 oraz w niewielkim stopniu UDP-glukuronylotransferazy, co przyspiesza metabolizm etynyloestradiolu i obniża jego stężenie w osoczu^[1][3][4][5]. Średnie AUC etynyloestradiolu zmniejszało się o 48–52%^[1].

Monitorować

• krwawienia śródcykliczne jako sygnał spadku stężenia hormonów
• test ciążowy przy braku krwawienia z odstawienia lub podejrzeniu ciąży
• stosowanie przez pacjentkę dodatkowej lub alternatywnej metody antykoncepcji

Bezpieczniejsze alternatywy

lewetyracetamlakozamidlewonorgestrel we wkładce domacicznejmedroksyprogesteron w iniekcji

Skutek kliniczny

Większe stężenie tyzanidyny może wywołać objawy przedawkowania, w tym wydłużenie odstępu QT.^[1] Klinicznie najczęściej dotyczy to nasilenia działania uspokajającego, senności, zawrotów głowy, niedociśnienia tętniczego i bradykardii. Skuteczność antykoncepcyjna etynyloestradiolu nie jest zmniejszona.

Mechanizm

Etynyloestradiol jest odwracalnym inhibitorem CYP1A2, a tyzanidyna jest metabolizowana głównie przez ten izoenzym. Antykoncepcja hormonalna zawierająca etynyloestradiol umiarkowanie zwiększa stężenie substratów CYP1A2, w tym tyzanidyny.^[2] Inhibitory CYP1A2 zwiększają stężenie tyzanidyny w osoczu.^[1]

Monitorować

• ciśnienie tętnicze, w tym w pozycji stojącej
• częstość akcji serca
• nasilenie senności i zawrotów głowy
• EKG (odstęp QT) przy czynnikach ryzyka wydłużenia QT lub dużych dawkach tyzanidyny

Bezpieczniejsze alternatywy

baklofentolperyzondezogestrel (antykoncepcja wyłącznie progestagenowa)

Skutek kliniczny

Przy perampanelu w dawce co najmniej 12 mg na dobę skuteczność złożonej antykoncepcji hormonalnej z etynyloestradiolem może się zmniejszyć, co grozi nieplanowaną ciążą^[1]. Zmniejszenie stężeń hormonów w osoczu może też zwiększać częstość krwawień śródcyklicznych^[1]. Nieplanowana ciąża u kobiety leczonej przeciwpadaczkowo wymaga pilnej konsultacji neurologicznej i położniczej.

Mechanizm

Perampanel w dużych dawkach słabo indukuje enzymy metabolizujące, w tym CYP3A, co może przyspieszać metabolizm hormonów antykoncepcyjnych^[2][3][4]. Po 21 dniach podawania perampanelu w dawce 12 mg AUC etynyloestradiolu nie zmieniało się, a jego Cmax zmniejszało się o 18%^[2]. Przy dawkach 4 i 8 mg na dobę nie obserwowano zmniejszenia ekspozycji na hormony złożonego środka antykoncepcyjnego^[2]. Wpływ na sam etynyloestradiol jest niewielki, a ryzyko utraty skuteczności antykoncepcyjnej wynika głównie ze zmniejszenia ekspozycji na składnik progestagenowy leku złożonego.

Monitorować

• aktualna dawka dobowa perampanelu (próg 12 mg)
• krwawienia śródcykliczne i plamienia
• brak krwawienia z odstawienia – wykluczenie ciąży
• stosowanie dodatkowej metody antykoncepcji

Bezpieczniejsze alternatywy

lewetiracetamlakozamid

Skutek kliniczny

Zmniejszenie skuteczności antykoncepcji hormonalnej z ryzykiem niezamierzonej ciąży.^[1] Zmniejszone stężenie estrogenu może też nasilać krwawienia śródcykliczne.^[2] U kobiet stosujących antykoncepcję hormonalną podczas leczenia lumakaftorem z iwakaftorem częściej obserwowano zaburzenia miesiączkowania, takie jak nieregularne lub obfite krwawienia.^[1]

Mechanizm

Lumakaftor jest silnym induktorem CYP3A i może też indukować inne enzymy, w tym UGT.^[1] Etynyloestradiol jest metabolizowany przez CYP3A4 i sprzęgany glukuronidowo, dlatego indukcja przyspiesza jego eliminację i zmniejsza jego stężenie w osoczu.^[1] Ten sam mechanizm dotyczy progestagenu z leku złożonego, więc spada skuteczność całego leku złożonego. Interakcja jest jednokierunkowa – etynyloestradiol nie wpływa istotnie na stężenie lumakaftoru.

Monitorować

• stosowanie skutecznej niehormonalnej metody antykoncepcji przez cały okres leczenia lumakaftorem
• krwawienia śródcykliczne i zaburzenia miesiączkowania
• test ciążowy przy zatrzymaniu miesiączki lub objawach ciąży

Bezpieczniejsze alternatywy

tezakaftor z iwakaftoremeleksakaftor z tezakaftorem i iwakaftorem

Skutek kliniczny

Spodziewane jest wyraźne zmniejszenie stężenia etynyloestradiolu i osłabienie jego działania. Zmniejszone stężenie estrogenu może zwiększać częstość krwawień śródcyklicznych i obniżać skuteczność złożonego środka antykoncepcyjnego – ten zapis dotyczy całego leku złożonego^[1]. U osoby, która przyjmuje etynyloestradiol w celu feminizacji albo substytucji hormonalnej, należy oczekiwać osłabienia efektu estrogenowego. Siłę indukcji obrazuje zmniejszenie AUC midazolamu o 92% podczas stosowania apalutamidu^[2].

Mechanizm

Apalutamid i jego czynny metabolit N-demetyloapalutamid są silnymi induktorami CYP3A4 i mogą także indukować UGT przez aktywację receptora PXR^[2]. Etynyloestradiol jest metabolizowany w wątrobie z udziałem CYP3A4 oraz sprzęgany z kwasem glukuronowym, dlatego indukcja obu szlaków przyspiesza jego eliminację i obniża stężenie w osoczu. Leki indukujące enzymy wątrobowe zmniejszają stężenie estrogenu w złożonej antykoncepcji hormonalnej, a w tej grupie wymienia się także enzalutamid, lek o tym samym mechanizmie co apalutamid^[1].

Monitorować

• krwawienia śródcykliczne i plamienia
• nawrót objawów niedoboru estrogenów, np. uderzeń gorąca
• kliniczna ocena efektu terapii estrogenowej
• wykluczenie ciąży u kobiety w wieku rozrodczym

Bezpieczniejsze alternatywy

estradiol (postać przezskórna)lewonorgestrel (system wewnątrzmaciczny)medroksyprogesteron (wstrzyknięcia domięśniowe)

Skutek kliniczny

Przy atazanawirze wzmocnionym rytonawirem grozi zmniejszenie skuteczności antykoncepcji, krwawienia śródcykliczne i nieplanowana ciąża^[1]. Przy atazanawirze niewzmocnionym większe stężenie etynyloestradiolu może nasilać działania niepożądane estrogenu, w tym zwiększać ryzyko zakrzepicy.

Mechanizm

Atazanawir stosuje się zwykle ze wzmacniaczem farmakokinetycznym (rytonawirem lub kobicystatem)^[3][4]. W takim schemacie dominuje wpływ rytonawiru, który przyspiesza wątrobowy metabolizm etynyloestradiolu i obniża jego stężenie w osoczu^[1]. Rytonawir silniej niż atazanawir hamuje CYP3A4, dlatego to on decyduje o profilu interakcji metabolicznych schematu^[2]. Sam atazanawir bez wzmacniacza hamuje CYP3A4 i UGT1A1, co może odwrotnie – zwiększać ekspozycję na etynyloestradiol. Zapis o obniżeniu stężenia dotyczy całego leku złożonego, czyli zarówno estrogenu, jak i progestagenu^[1].

Monitorować

• krwawienia śródcykliczne jako sygnał spadku stężenia hormonów
• test ciążowy przy zatrzymaniu miesiączki
• objawy zakrzepicy przy atazanawirze niewzmocnionym
• regularność przyjmowania tabletek antykoncepcyjnych

Bezpieczniejsze alternatywy

dolutegrawirraltegrawirrylpiwiryna

Skutek kliniczny

Głównym skutkiem jest zmniejszona skuteczność antykoncepcyjna i ryzyko nieplanowanej ciąży.^[1] Mniejsze stężenie estrogenu i progestagenu może też powodować częstsze krwawienia śródcykliczne.^[1] Ciąża w trakcie leczenia dabrafenibem jest szczególnie niepożądana, dlatego utrata skuteczności antykoncepcji ma duże znaczenie kliniczne.

Mechanizm

Dabrafenib jest induktorem enzymów i nasila syntezę CYP3A w wątrobie i jelitach, CYP2B6, CYP2C oraz UGT, przez co zmniejsza stężenie w osoczu leków metabolizowanych przez te enzymy.^[2] Zwiększony metabolizm wątrobowy obniża stężenie hormonalnego środka antykoncepcyjnego, a zapis dotyczy całego leku złożonego, czyli zarówno etynyloestradiolu, jak i progestagenu.^[1] Siłę indukcji CYP3A4 pokazuje zmniejszenie AUC doustnego midazolamu o 65% i Cmax o 47% przy wielokrotnym podawaniu dabrafenibu.^[2]

Monitorować

• skuteczność antykoncepcji – stosowanie metody niehormonalnej
• krwawienia śródcykliczne jako sygnał spadku stężenia hormonów
• test ciążowy przy opóźnieniu krwawienia

Bezpieczniejsze alternatywy

miedziana wkładka wewnątrzmaciczna (metoda niehormonalna)prezerwatywa (metoda mechaniczna)

Skutek kliniczny

Jednoczesne stosowanie enkorafenibu z hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi może doprowadzić do utraty ich skuteczności^[1]. Zmniejszone stężenie estrogenu może zwiększać częstość krwawień śródcyklicznych i osłabiać działanie antykoncepcyjne^[2]. Ryzyko dotyczy całego leku złożonego, w tym składnika progestagenowego. Nieplanowana ciąża w trakcie leczenia przeciwnowotworowego enkorafenibem jest szczególnie niepożądana ze względu na możliwe zagrożenie dla płodu.

Mechanizm

Enkorafenib jest silnym induktorem CYP3A4^[1]. Etynyloestradiol jest metabolizowany w wątrobie z udziałem CYP3A4, dlatego indukcja enzymu przyspiesza jego eliminację i obniża stężenie w osoczu. Złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych nie łączy się z induktorami enzymów, ponieważ zwiększony metabolizm wątrobowy osłabia działanie antykoncepcyjne^[2]. Ten sam efekt dotyczy innych inhibitorów BRAF o działaniu indukującym, czyli dabrafenibu i wemurafenibu^[2].

Monitorować

• krwawienia śródcykliczne jako sygnał spadku stężenia hormonów
• test ciążowy przy zatrzymaniu miesiączki lub wątpliwościach
• objawy żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej

Bezpieczniejsze alternatywy

miedziana wkładka wewnątrzmacicznalewonorgestrel w systemie wewnątrzmacicznymmedroksyprogesteron w iniekcji domięśniowej lub podskórnej

Skutek kliniczny

Większe stężenie etynyloestradiolu może zwiększać ryzyko działań niepożądanych zależnych od estrogenu, przede wszystkim zdarzeń zakrzepowo-zatorowych.^[1] Ryzyko żylnej i tętniczej choroby zakrzepowo-zatorowej dotyczy złożonej antykoncepcji hormonalnej jako całego leku złożonego, a interakcja może je dodatkowo nasilać.^[2] Skuteczność antykoncepcyjna nie jest zmniejszona.

Mechanizm

Temsawir, czynny metabolit fostemsawiru, zwiększa stężenie etynyloestradiolu w osoczu.^[1] Temsawir i jego metabolity hamują białko BCRP, co może tłumaczyć większą ekspozycję na estrogen, jednak dokładny mechanizm tej interakcji nie został w pełni wyjaśniony.^[1]

Monitorować

• dawka etynyloestradiolu w stosowanym preparacie (nie więcej niż 30 µg na dobę)
• objawy zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej
• objawy udaru i zawału serca
• ciśnienie tętnicze
• czynniki ryzyka zakrzepicy (palenie, otyłość, unieruchomienie, zabiegi operacyjne)

Bezpieczniejsze alternatywy

złożona antykoncepcja z etynyloestradiolem w dawce nie większej niż 30 µg na dobęantykoncepcja zawierająca wyłącznie progestagen (dezogestrel, drospirenon)wkładka wewnątrzmaciczna z lewonorgestrelemwkładka wewnątrzmaciczna miedzianaprezerwatywa

Skutek kliniczny

Spadek stężenia etynyloestradiolu może powodować krwawienia śródcykliczne i zmniejszać skuteczność antykoncepcyjną aż do jej utraty^[2]. Grozi to nieplanowaną ciążą w czasie leczenia przeciwnowotworowego.

Mechanizm

Lorlatynib jest umiarkowanym induktorem CYP3A4/5. W dawce 150 mg na dobę przez 15 dni zmniejszał AUC midazolamu o 61% i Cmax o 50%^[1]. Lorlatynib słabo indukuje też enzymy UGT^[1]. Etynyloestradiol jest metabolizowany głównie przez CYP3A4 i sprzęgany, więc indukcja tych szlaków przyspiesza jego eliminację i obniża stężenie w osoczu. Leki indukujące enzymy wątrobowe zmniejszają skuteczność złożonej antykoncepcji hormonalnej – zapis ten dotyczy całego leku złożonego, nie tylko etynyloestradiolu^[2].

Monitorować

• krwawienia śródcykliczne jako sygnał spadku stężenia estrogenu
• test ciążowy przy zatrzymaniu miesiączki lub podejrzeniu ciąży
• stosowanie przez pacjentkę skutecznej metody niehormonalnej przez cały okres leczenia

Bezpieczniejsze alternatywy

miedziana wkładka wewnątrzmacicznaprezerwatywa (metoda mechaniczna)

Skutek kliniczny

Zwiększone ryzyko zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej, szczególnie u chorych na nowotwór, u których ryzyko zakrzepowe jest już podwyższone przez samą chorobę i często przez leczenie skojarzone.

Mechanizm

Etynyloestradiol i talidomid niezależnie od siebie zwiększają ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, więc przy łączeniu ryzyko to się sumuje. Interakcji farmakokinetycznej nie ma – u 10 zdrowych kobiet talidomid w dawce 200 mg/dobę nie zmieniał profilu farmakokinetycznego etynyloestradiolu ani noretyndronu, więc skuteczność antykoncepcyjna nie maleje^[1]. Talidomid jest usuwany głównie przez hydrolizę nieenzymatyczną i jest słabym substratem CYP, co dodatkowo czyni interakcje metaboliczne mało prawdopodobnymi^[1].

Monitorować

• objawy zakrzepicy żył głębokich (ból, obrzęk, zaczerwienienie łydki)
• objawy zatorowości płucnej (nagła duszność, ból w klatce piersiowej, kaszel z krwią)
• ciągłość i skuteczność stosowanej antykoncepcji

Bezpieczniejsze alternatywy

dezogestreletonogestrel (implant)lewonorgestrel (system wewnątrzmaciczny)medroksyprogesteron (iniekcje depot)

Skutek kliniczny

Obniżenie stężenia etynyloestradiolu może zwiększać częstość krwawień śródcyklicznych i osłabiać skuteczność antykoncepcji aż do jej utraty, co grozi niezamierzoną ciążą^[1]. W badaniu interakcji u zdrowych ochotniczek, które otrzymały pojedynczą dawkę etynyloestradiolu, a następnie typranawir z małą dawką rytonawiru, wysypkę stwierdzono u 33% kobiet, wobec 20,5% kobiet leczonych typranawirem z rytonawirem w badaniach fazy III^[2].

Mechanizm

Typranawir podaje się zawsze z małą dawką rytonawiru, a skojarzenie to przyspiesza metabolizm wątrobowy hormonów antykoncepcyjnych i obniża stężenie etynyloestradiolu w osoczu^[1]. Typranawir jest jednocześnie substratem, induktorem i inhibitorem CYP3A, a po kilku dniach leczenia z rytonawirem indukuje także inne szlaki metaboliczne, dlatego efekt netto wobec etynyloestradiolu ma charakter obniżający^[2]. Niezależnie od farmakokinetyki u kobiet otrzymujących etynyloestradiol z typranawirem i rytonawirem wysypki występowały częściej niż w ogólnej populacji leczonej^[2].

Monitorować

• krwawienia śródcykliczne jako sygnał obniżonego stężenia estrogenu
• wysypka skórna (pokrzywka, wysypka grudkowo-plamkowa, nadwrażliwość na światło)
• ryzyko ciąży – test ciążowy przy braku krwawienia z odstawienia

Skutek kliniczny

Zmniejszenie stężenia etynyloestradiolu w osoczu grozi utratą skuteczności antykoncepcyjnej i niezamierzoną ciążą^[1]. Wcześniejszym sygnałem obniżonego stężenia hormonów mogą być krwawienia śródcykliczne^[1]. Ciąża w trakcie leczenia przeciwnowotworowego jest szczególnie niepożądana.

Mechanizm

Wemurafenib jest induktorem CYP3A4, przez co przyspiesza metabolizm wątrobowy leków będących substratami tego enzymu, w tym estrogenu ze złożonych tabletek antykoncepcyjnych^[2]. W badaniu klinicznym wemurafenib zmniejszył AUC midazolamu, modelowego substratu CYP3A4, średnio o 39% i maksymalnie o 80%^[2]. Ryzyko zmniejszenia stężenia hormonów dotyczy całego złożonego środka antykoncepcyjnego, czyli zarówno estrogenu, jak i progestagenu^[1].

Monitorować

• krwawienia śródcykliczne i plamienia
• test ciążowy przy zatrzymaniu krwawienia z odstawienia
• stosowanie dodatkowej metody antykoncepcji przez cały okres leczenia i 8 dni po nim

Bezpieczniejsze alternatywy

lewonorgestrel w systemie wewnątrzmacicznymwkładka wewnątrzmaciczna z miedzią (metoda niehormonalna)

Skutek kliniczny

Możliwe zmniejszenie skuteczności antykoncepcji etynyloestradiolem i ryzyko ciąży w trakcie leczenia, które wymaga skutecznego zapobiegania ciąży. Sumowanie ryzyka zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej, zwłaszcza gdy karfilzomib podaje się z lenalidomidem i deksametazonem.

Mechanizm

Nie wiadomo, czy karfilzomib w stężeniach terapeutycznych indukuje CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 i 2B6, a doustne środki antykoncepcyjne są substratami tych enzymów, więc nie można wykluczyć przyspieszenia metabolizmu etynyloestradiolu i spadku jego stężenia^[1]. Karfilzomib nie hamuje ani nie indukuje CYP3A4 u ludzi, co wykazano w badaniu z midazolamem przy dawce 27 mg/m2 pc., a dawki 56 mg/m2 pc. nie badano^[1]. Niezależnie od farmakokinetyki karfilzomib wiąże się z ryzykiem żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, a etynyloestradiol samodzielnie zwiększa to ryzyko, więc działania prozakrzepowe się sumują.

Monitorować

• objawy zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej
• testy ciążowe zgodnie z programem zapobiegania ciąży przy lenalidomidzie
• krwawienia śródcykliczne jako sygnał spadku stężenia estrogenu

Bezpieczniejsze alternatywy

lewonorgestrel (system wewnątrzmaciczny)wkładka wewnątrzmaciczna miedziana

Skutek kliniczny

Złożony środek antykoncepcyjny z etynyloestradiolem może tracić skuteczność u kobiet przyjmujących efawirenz, co grozi nieplanowaną ciążą.^[1] Zmniejszenie stężenia hormonów może się też ujawnić krwawieniami śródcyklicznymi.^[1]

Mechanizm

Efawirenz indukuje CYP3A4, CYP2B6 i UGT1A1, przez co może przyspieszać metabolizm wątrobowy hormonalnych środków antykoncepcyjnych^[3][4].^[2] Sam etynyloestradiol pozostaje jednak prawie bez zmian – przy 600 mg efawirenzu AUC i Cmax etynyloestradiolu nie zmieniają się, a Cmin zmniejsza się o 8%.^[2] Spadek skuteczności dotyczy całego złożonego środka antykoncepcyjnego i nie wynika ze zmiany stężenia etynyloestradiolu.

Monitorować

• krwawienia śródcykliczne
• objawy wczesnej ciąży, test ciążowy przy zatrzymaniu miesiączki
• stałe stosowanie dodatkowej metody mechanicznej

Bezpieczniejsze alternatywy

rylpiwirynadorawiryna

Skutek kliniczny

Zmniejszone stężenie etynyloestradiolu może osłabić lub znieść działanie antykoncepcyjne złożonego środka hormonalnego i prowadzić do nieplanowanej ciąży.^[2] Może też zwiększać częstość krwawień śródcyklicznych – ten zapis dotyczy całego leku złożonego.^[2]

Mechanizm

Newirapina indukuje izoenzym CYP3A (i potencjalnie CYP2B6), co przyspiesza wątrobowy metabolizm etynyloestradiolu i obniża jego stężenie w osoczu^[3].^[4] Maksymalna indukcja rozwija się w ciągu 2–4 tygodni od rozpoczęcia leczenia newirapiną.^[4] Przy etynyloestradiolu w dawce 0,035 mg AUC etynyloestradiolu zmniejszało się do 0,80 (90% CI 0,67–0,97) wartości wyjściowej, a jego stężenie minimalne było niewykrywalne.^[1]

Monitorować

• krwawienia śródcykliczne lub plamienia
• objawy wczesnej ciąży, w razie wątpliwości test ciążowy
• konsekwentne stosowanie dodatkowej metody antykoncepcji

Bezpieczniejsze alternatywy

rylpiwirynadorawiryna

Skutek kliniczny

Zmniejszone stężenie etynyloestradiolu może zwiększać częstość krwawień śródcyklicznych i obniżać skuteczność antykoncepcji, co grozi nieplanowaną ciążą^[1]. Ryzyko dotyczy całego leku złożonego, ponieważ induktory enzymów zmniejszają stężenie zarówno estrogenu, jak i progestagenu^[1]. Ciąża w trakcie leczenia mitotanem jest szczególnie niepożądana, dlatego utrata skuteczności antykoncepcji ma tu duże znaczenie kliniczne.

Mechanizm

Mitotan indukuje enzymy cytochromu P-450, w tym wykazano jego działanie indukujące na CYP3A4^[2]. Etynyloestradiol jest metabolizowany w wątrobie, a induktory enzymów zwiększają metabolizm wątrobowy złożonych hormonalnych środków antykoncepcyjnych i zmniejszają ich stężenie w osoczu^[1]. Indukcja enzymów prawdopodobnie utrzymuje się po zakończeniu leczenia mitotanem^[2]. Mitotan zwiększa też stężenie białek wiążących hormony, w tym SHBG, co trzeba uwzględnić przy interpretacji oznaczeń hormonów^[2].

Monitorować

• krwawienia śródcykliczne jako sygnał spadku stężenia hormonów
• test ciążowy przy zatrzymaniu miesiączki lub wątpliwościach
• interpretacja oznaczeń hormonów płciowych z uwzględnieniem wzrostu SHBG

Bezpieczniejsze alternatywy

wkładka wewnątrzmaciczna z miedziąsystem wewnątrzmaciczny z lewonorgestrelemprezerwatywa jako metoda dodatkowa

Skutek kliniczny

Zmniejszone stężenie etynyloestradiolu grozi osłabieniem lub utratą działania antykoncepcyjnego oraz częstszymi krwawieniami śródcyklicznymi^[1]. Zapis dotyczy całego złożonego leku antykoncepcyjnego, a więc zarówno estrogenu, jak i progestagenu.

Mechanizm

Fosamprenawir podaje się zwykle z rytonawirem, który pobudza wątrobowy metabolizm hormonów antykoncepcyjnych i zmniejsza stężenie etynyloestradiolu w osoczu^[1]. Rytonawir indukuje m.in. CYP1A2, CYP2C9 i transferazę glukuronozylową, a profil interakcji rytonawiru może dominować przy jednoczesnym stosowaniu z fosamprenawirem^[2].

Monitorować

• krwawienia śródcykliczne i plamienia
• objawy mogące wskazywać na ciążę – w razie wątpliwości test ciążowy

Bezpieczniejsze alternatywy

dolutegrawirraltegrawirrylpiwiryna

Skutek kliniczny

Zmniejszone stężenie estrogenu i progestagenu może zwiększać częstość krwawień śródcyklicznych i obniżać skuteczność antykoncepcji, co grozi niezamierzoną ciążą^[2]. Ryzyko dotyczy całego złożonego środka antykoncepcyjnego, a nie wyłącznie składnika estrogenowego^[2]. Skuteczność modafinilu nie ulega zmianie.

Mechanizm

Modafinil indukuje CYP3A4/5, przez co przyspiesza metabolizm wątrobowy i jelitowy etynyloestradiolu, a także progestagenu z leku złożonego^[1]. Najsilniej zmniejsza się stężenie substratów CYP3A4/5, które podlegają istotnej eliminacji przedogólnoustrojowej z udziałem CYP3A w przewodzie pokarmowym, a etynyloestradiol do nich należy^[1]. Indukcja enzymów narasta stopniowo i ustępuje powoli, dlatego działanie utrzymuje się po odstawieniu modafinilu^[2].

Monitorować

• krwawienia śródcykliczne i plamienia
• brak krwawienia z odstawienia – test ciążowy
• stosowanie dodatkowej metody antykoncepcji przez dwa miesiące po odstawieniu modafinilu

Bezpieczniejsze alternatywy

lewonorgestrel w systemie wewnątrzmacicznymmedroksyprogesteron w iniekcjachsolriamfetol

Skutek kliniczny

Mniejsze stężenie etynyloestradiolu może zmniejszyć skuteczność antykoncepcji hormonalnej aż do nieplanowanej ciąży i zwiększyć częstość krwawień śródcyklicznych.^[1] Ryzyko dotyczy całej złożonej tabletki antykoncepcyjnej, a nie tylko jej składnika estrogenowego.

Mechanizm

Sakwinawir stosuje się zawsze ze wzmacniającym rytonawirem, który przyspiesza metabolizm wątrobowy etynyloestradiolu, przez co jego stężenie w osoczu się zmniejsza.^[1] Przy sakwinawirze wzmocnionym rytonawirem stężenie etynyloestradiolu może się zmniejszyć.^[2] Za interakcję odpowiada więc przede wszystkim rytonawir w schemacie, a nie sam sakwinawir.

Monitorować

• krwawienia śródcykliczne i plamienia jako sygnał spadku stężenia estrogenu
• brak krwawienia z odstawienia – wykonanie testu ciążowego
• konsekwentne stosowanie dodatkowej metody antykoncepcji przez cały okres leczenia i jeden cykl po nim

Bezpieczniejsze alternatywy

dolutegrawirraltegrawir

Skutek kliniczny

Możliwe zwiększenie ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, w tym zakrzepicy żył głębokich, zatorowości płucnej i zakrzepicy zatok żylnych mózgu, oraz nasilenie działań niepożądanych estrogenu przy upośledzonej czynności wątroby. Złożone tabletki antykoncepcyjne z etynyloestradiolem są przeciwwskazane przy czynnej zakrzepicy i wysokim ryzyku żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, a w razie jej wystąpienia trzeba je natychmiast odstawić – dotyczy to całego leku złożonego^[2][3][4].

Mechanizm

Pegaspargaza działa hepatotoksycznie, co może pogarszać klirens wątrobowy doustnych środków antykoncepcyjnych, a tym samym zwiększać ekspozycję na etynyloestradiol^[1]. Pegaspargaza powoduje też wahania stężeń czynników krzepnięcia, w tym spadek fibrynogenu i niedobór antytrombiny III, co sprzyja zarówno krwawieniom, jak i zakrzepicy^[1]. Etynyloestradiol sam w sobie zwiększa ryzyko żylnej i tętniczej choroby zakrzepowo-zatorowej, dlatego przy jednoczesnym stosowaniu działanie prozakrzepowe obu leków może się sumować.

Monitorować

• aminotransferazy i bilirubina
• fibrynogen i antytrombina III
• objawy zakrzepicy żylnej i tętniczej
• wykluczenie ciąży przed i w trakcie leczenia

Bezpieczniejsze alternatywy

lewonorgestrel w systemie wewnątrzmacicznymetonogestrel w implancie podskórnymmedroksyprogesteron w iniekcjach

Skutek kliniczny

Większa ekspozycja na melatoninę może nasilać jej działania niepożądane, przede wszystkim senność utrzymującą się rano, zawroty i bóle głowy oraz osłabienie koncentracji. Interakcja nie stwarza zagrożenia życia, a jej znaczenie zależy od dawki melatoniny i indywidualnej wrażliwości.

Mechanizm

Etynyloestradiol hamuje metabolizm melatoniny, a przez to zwiększa jej stężenie we krwi. Etynyloestradiol jest odwracalnym inhibitorem CYP1A1 i CYP1A2, a w badaniach klinicznych antykoncepcja hormonalna z etynyloestradiolem umiarkowanie zwiększała stężenie substratów CYP1A2, w tym melatoniny^[2]. Melatonina jest metabolizowana głównie przez enzymy CYP1A, dlatego estrogeny stosowane w antykoncepcji lub hormonalnej terapii zastępczej zwiększają jej stężenie^[1]. Melatonina indukuje CYP3A tylko in vitro i w stężeniach przekraczających terapeutyczne, a znaczenie kliniczne tej obserwacji jest nieznane^[1].

Monitorować

• senność i spowolnienie rano po przyjęciu melatoniny
• zaburzenia koncentracji i koordynacji, zwłaszcza przed prowadzeniem pojazdów
• bóle i zawroty głowy

Skutek kliniczny

Zmniejszone stężenie etynyloestradiolu może prowadzić do krwawień śródcyklicznych i osłabienia skuteczności antykoncepcji złożonej^[1]. Pełnej skuteczności antykoncepcyjnej nie można zagwarantować podczas jednoczesnego stosowania fenylomaślanu glicerolu^[2]. Główne ryzyko to nieplanowana ciąża.

Mechanizm

Fenylomaślan glicerolu i jego metabolity, kwas fenylooctowy i kwas 4-fenylomasłowy, są słabymi induktorami CYP3A4. Przy stabilnym dawkowaniu zmniejszają ekspozycję na midazolam o około 32%^[2]. Etynyloestradiol jest substratem CYP3A4, więc indukcja tego enzymu może przyspieszać jego metabolizm i obniżać jego stężenie w osoczu. Zalecenie ostrożności dotyczy doustnych środków antykoncepcyjnych jako całości, a nie wyłącznie etynyloestradiolu^[2].

Monitorować

• krwawienia śródcykliczne
• test ciążowy przy opóźnieniu krwawienia z odstawienia

Bezpieczniejsze alternatywy

lewonorgestrel w systemie wewnątrzmacicznymmedroksyprogesteron we wstrzyknięciach domięśniowych

Skutek kliniczny

Możliwe nasilenie działania glikokortykosteroidu i jego działań niepożądanych, takich jak zatrzymanie płynów, wzrost ciśnienia tętniczego, hiperglikemia czy objawy cushingoidalne, zwłaszcza przy dłuższym leczeniu. Sumuje się ryzyko zakrzepicy żylnej i zatorowości płucnej. Estrogeny zafałszowują wynik testu hamowania deksametazonem przez wzrost stężenia całkowitego kortyzolu, co może dawać wynik fałszywie dodatni.

Mechanizm

Estrogeny, w tym etynyloestradiol, zwiększają stężenie kortykosteroidów w surowicy^[1]. Wiąże się to ze zwiększeniem wątrobowej syntezy globuliny wiążącej kortykosteroidy oraz z hamowaniem utleniającego metabolizmu glikokortykosteroidów przez etynyloestradiol. Deksametazon wiąże się z tą globuliną słabo, dlatego wkład tego mechanizmu w jego przypadku jest mniejszy niż dla prednizolonu czy hydrokortyzonu. Niezależnie od farmakokinetyki oba leki zwiększają ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, więc ich działania w tym zakresie się sumują. Teoretycznie deksametazon jako induktor enzymów wątrobowych mógłby zmniejszać stężenie etynyloestradiolu, ale znaczenie kliniczne tego zjawiska nie jest potwierdzone.

Monitorować

• ciśnienie tętnicze i obrzęki
• glikemia, szczególnie u pacjentek z cukrzycą lub stanem przedcukrzycowym
• objawy zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej
• interpretacja testu hamowania deksametazonem u kobiet stosujących estrogeny

Bezpieczniejsze alternatywy

desogestreldrospirenon w antykoncepcji jednoskładnikowejlewonorgestrel w systemie wewnątrzmacicznym

Skutek kliniczny

U kobiet stosujących złożoną antykoncepcję hormonalną prednizolon może działać silniej i dłużej, co zwiększa ryzyko ogólnoustrojowych działań niepożądanych glikokortykosteroidów – obrzęków, wzrostu ciśnienia tętniczego, hiperglikemii, objawów cushingoidalnych, a przy długim leczeniu także osteoporozy i zakażeń. Możliwe jest addytywne zwiększenie ryzyka zakrzepicy żylnej. Skuteczność antykoncepcji nie jest zmniejszana przez prednizolon.

Mechanizm

Estrogeny, w tym etynyloestradiol stosowany w antykoncepcji hormonalnej, wydłużają okres półtrwania glikokortykosteroidów, przez co działanie prednizolonu może być nasilone.^[1] Etynyloestradiol zmniejsza wątrobowy klirens prednizolonu i zwiększa stężenie białka wiążącego kortykosteroidy (transkortyny), co zmienia frakcję wolną i wydłuża ekspozycję na lek. Dodatkowo oba leki niezależnie sprzyjają zatrzymywaniu sodu i wody, wzrostowi ciśnienia tętniczego oraz zwiększają ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, więc ich działania niepożądane mogą się sumować.

Monitorować

• ciśnienie tętnicze
• stężenie glukozy we krwi
• obrzęki i masa ciała
• objawy cushingoidalne przy leczeniu przewlekłym
• objawy zakrzepicy żylnej
• stężenie potasu przy leczeniu przewlekłym

Skutek kliniczny

Stężenie teofiliny może się zwiększyć w niewielkim stopniu.^[2] Teofilina ma wąski indeks terapeutyczny, więc nawet niewielki wzrost stężenia może wywołać objawy toksyczności – nudności, wymioty, tachykardię, drżenie, bezsenność i niepokój, a przy dużych stężeniach zaburzenia rytmu serca i drgawki. Po odstawieniu etynyloestradiolu stężenie teofiliny może się obniżyć, a jej skuteczność zmniejszyć.

Mechanizm

Etynyloestradiol hamuje CYP1A2, główny enzym odpowiedzialny za metabolizm teofiliny, przez co zmniejsza jej klirens i zwiększa stężenie w osoczu.^[2] Estrogeny spowalniają metabolizm teofiliny i mogą zwiększać jej stężenie w osoczu, co nasila ryzyko przedawkowania i toksyczności.^[1]

Monitorować

• stężenie teofiliny w surowicy po włączeniu lub odstawieniu etynyloestradiolu
• częstość akcji serca i zaburzenia rytmu
• objawy toksyczności teofiliny – nudności, wymioty, drżenie, bezsenność, niepokój
• kontrola objawów astmy lub POChP po odstawieniu etynyloestradiolu

Bezpieczniejsze alternatywy

dezogestreldrospirenon (antykoncepcja wyłącznie progestagenowa)lewonorgestrel w systemie wewnątrzmacicznym

Skutek kliniczny

Przy ogólnoustrojowym stosowaniu triamcynolonu u kobiet przyjmujących antykoncepcję estrogenową można spodziewać się silniejszego i dłuższego działania glikokortykosteroidu, a więc częstszych lub nasilonych działań niepożądanych. Triamcynolon nasila gromadzenie sodu, powoduje obrzęki i zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi.^[1] Triamcynolon zmniejsza też działanie leków przeciwcukrzycowych, co ma znaczenie u kobiet z cukrzycą.^[1] Efekt sumuje się z zatrzymywaniem płynów i wpływem na ciśnienie wywoływanym przez etynyloestradiol. Interakcja nie wpływa na skuteczność antykoncepcji.

Mechanizm

Estrogeny zawarte w doustnych lekach antykoncepcyjnych, w tym etynyloestradiol, zwalniają metabolizm triamcynolonu i zmieniają jego wiązanie z białkami osocza, co wydłuża okres półtrwania i nasila działanie triamcynolonu.^[1] Zmiana wiązania z białkami wynika ze zwiększania przez estrogeny wątrobowej syntezy globuliny wiążącej kortykosteroidy, a zwolnienie metabolizmu – ze słabego hamowania przez etynyloestradiol utleniania glikokortykosteroidów w wątrobie. Dodatkowo oba leki zatrzymują sód i wodę w organizmie, więc ich działania w tym zakresie mogą się sumować.

Monitorować

• ciśnienie tętnicze
• obrzęki i masa ciała
• glikemia u pacjentek z cukrzycą lub nietolerancją glukozy
• stężenie potasu przy długotrwałej kortykoterapii lub jednoczesnym stosowaniu leków moczopędnych
• objawy nadmiaru glikokortykosteroidu (zaokrąglenie twarzy, przyrost masy ciała, zaburzenia nastroju)

Bezpieczniejsze alternatywy

desogestrel

Skutek kliniczny

Teoretycznie może dojść do zmniejszenia stężenia etynyloestradiolu, krwawień śródcyklicznych i osłabienia działania antykoncepcyjnego aż do nieplanowanej ciąży. Skuteczność doustnej antykoncepcji przyjmowanej razem z klindamycyną budzi wątpliwości^[1]. Brak wiarygodnych badań potwierdzających istotne obniżenie stężeń hormonów przez klindamycynę, a ryzyko dotyczy głównie sytuacji z biegunką lub wymiotami.

Mechanizm

Mechanizm nie jest jednoznacznie wyjaśniony. Zakłada się, że klindamycyna niszczy florę bakteryjną jelita i przez to może ograniczać krążenie jelitowo-wątrobowe etynyloestradiolu, czyli ponowne wchłanianie hormonu uwalnianego z koniugatów w jelicie. Częsta po klindamycynie biegunka może dodatkowo zmniejszać wchłanianie tabletki antykoncepcyjnej. Klindamycyna jest tylko umiarkowanym inhibitorem CYP3A4 i nie jest induktorem enzymów, więc nie przyspiesza metabolizmu wątrobowego etynyloestradiolu, jak robią to ryfamycyny^[1].

Monitorować

• krwawienia śródcykliczne
• biegunka i wymioty w trakcie antybiotykoterapii
• objawy zakażenia Clostridioides difficile (wodnista, uporczywa biegunka)

Skutek kliniczny

Estrogeny, w tym doustne leki antykoncepcyjne, mogą nasilać działanie kortykosteroidu.^[1] W praktyce oznacza to większe ryzyko ogólnoustrojowych działań niepożądanych metyloprednizolonu – obrzęków, wzrostu ciśnienia, hiperglikemii, objawów zespołu Cushinga i zaburzeń nastroju – zwłaszcza przy leczeniu długotrwałym i dużymi dawkami. Skuteczność antykoncepcyjna etynyloestradiolu nie jest zmniejszona.

Mechanizm

Etynyloestradiol hamuje metabolizm metyloprednizolonu zależny od CYP3A4, przez co zmniejsza jego klirens i zwiększa stężenie w osoczu^[2]. Doustne środki antykoncepcyjne zawierające etynyloestradiol należą do inhibitorów CYP3A4 wpływających na metyloprednizolon.^[3] Estrogeny zwiększają też stężenie globuliny wiążącej kortykosteroidy, co wydłuża czas utrzymywania się glikokortykosteroidu w krążeniu. Dochodzi do tego sumowanie działań niepożądanych obu leków – zatrzymywania sodu i wody, wzrostu ciśnienia tętniczego, pogorszenia tolerancji glukozy oraz zwiększenia ryzyka zakrzepicy żylnej.

Monitorować

• ciśnienie tętnicze
• stężenie glukozy we krwi
• obrzęki i masa ciała
• objawy zespołu Cushinga
• objawy zakrzepicy żylnej
• nastrój i sen

Bezpieczniejsze alternatywy

dezogestreldrospirenon w monoterapii

Skutek kliniczny

Wzrost stężenia takrolimusu zwiększa ryzyko nefrotoksyczności, neurotoksyczności i wydłużenia odstępu QT^[1][2][3]. Odstawienie etynyloestradiolu może obniżyć stężenie takrolimusu i zwiększyć ryzyko odrzucenia przeszczepu^[1]. Większa ekspozycja na hormony antykoncepcyjne może nasilać ich działania niepożądane estrogenowe.

Mechanizm

Etynyloestradiol słabo lub umiarkowanie hamuje izoenzym CYP3A4, który odpowiada za metabolizm takrolimusu w wątrobie i ścianie jelita. Może to zwiększać najmniejsze stężenia takrolimusu we krwi^[1][2][3]. Takrolimus może z kolei zmniejszać klirens hormonalnych środków antykoncepcyjnych i zwiększać ekspozycję na zawarte w nich hormony^[2][3]. Ten drugi zapis dotyczy całego złożonego środka antykoncepcyjnego, a nie wyłącznie etynyloestradiolu.

Monitorować

• najmniejsze stężenie takrolimusu we krwi po włączeniu i po odstawieniu etynyloestradiolu
• kreatynina i eGFR
• EKG – odstęp QT
• objawy neurotoksyczności (drżenie, ból głowy, zaburzenia widzenia)
• ciśnienie tętnicze
• objawy zakrzepicy żylnej

Skutek kliniczny

Możliwe zmniejszenie skuteczności antykoncepcji i ryzyko niezamierzonej ciąży^[1]. Zmniejszone stężenie hormonów w osoczu może prowadzić do krwawień śródcyklicznych i obniżenia skuteczności – dotyczy to całego złożonego środka antykoncepcyjnego, a nie wyłącznie etynyloestradiolu^[2]. Opisano pojedyncze przypadki ciąży podczas jednoczesnego stosowania obu leków, bez potwierdzenia związku przyczynowego.

Mechanizm

Tetracyklina może zmniejszać skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych^[1]. Proponowany mechanizm to zahamowanie przez antybiotyk bakteryjnej flory jelitowej, która hydrolizuje sprzężone metabolity etynyloestradiolu, co ograniczałoby jego krążenie jelitowo-wątrobowe i zmniejszało stężenie w osoczu. Badania farmakokinetyczne nie potwierdziły istotnego obniżenia stężeń etynyloestradiolu, a ryzyko dotyczy raczej pojedynczych pacjentek. Realnym czynnikiem są wymioty i biegunka wywołane przez tetracyklinę, które mogą ograniczyć wchłanianie tabletki antykoncepcyjnej. Tetracyklina nie indukuje enzymów wątrobowych.

Monitorować

• krwawienia śródcykliczne i plamienia
• wymioty lub biegunka w trakcie antybiotykoterapii
• brak krwawienia z odstawienia – rozważ test ciążowy

Skutek kliniczny

Wzrost stężenia cyklosporyny może nasilać jej działania niepożądane, przede wszystkim nefrotoksyczność, nadciśnienie tętnicze, drżenia i hepatotoksyczność. Opisywano pojedyncze przypadki toksyczności cyklosporyny, w tym uszkodzenia wątroby, po dołączeniu antykoncepcji hormonalnej. Odstawienie antykoncepcji u pacjentki ustabilizowanej na cyklosporynie może z kolei obniżyć jej stężenie, co u biorczyń przeszczepu grozi odrzuceniem.

Mechanizm

Doustne środki antykoncepcyjne zwiększają stężenie cyklosporyny, a mechanizmem jest hamowanie CYP3A4 i (lub) P-gp, które odpowiadają za metabolizm i biodostępność cyklosporyny^[1]. Zapis dotyczy doustnej antykoncepcji jako całego leku złożonego, a nie samego etynyloestradiolu, jednak etynyloestradiol jest znanym inhibitorem CYP3A4 i to on najpewniej odpowiada za efekt. Cyklosporyna sama hamuje CYP3A4, więc teoretycznie może zwiększać stężenie etynyloestradiolu, ale nie ma potwierdzenia klinicznego znaczenia tego kierunku. Dodatkowo oba leki mogą podnosić ciśnienie tętnicze i zaburzać czynność wątroby, co się sumuje.

Monitorować

• minimalne stężenie cyklosporyny we krwi pełnej przy włączaniu i odstawianiu antykoncepcji
• kreatynina w surowicy i eGFR
• ciśnienie tętnicze
• aktywność aminotransferaz i bilirubina
• objawy toksyczności cyklosporyny (drżenia, bóle głowy, przerost dziąseł)

Skutek kliniczny

Nasilenie działania fludrokortyzonu z ryzykiem zatrzymania sodu, obrzęków, wzrostu ciśnienia tętniczego i hipokaliemii. Fludrokortyzon sam nasila gromadzenie sodu, powoduje obrzęki i podwyższenie ciśnienia tętniczego.^[1] Po odstawieniu etynyloestradiolu działanie fludrokortyzonu może osłabnąć.

Mechanizm

Doustne środki antykoncepcyjne zawierające estrogeny zwalniają metabolizm fludrokortyzonu i zmniejszają jego wiązanie z białkami, co wydłuża okres półtrwania i nasila działanie fludrokortyzonu.^[1] Etynyloestradiol sam sprzyja zatrzymywaniu sodu i wody, więc jego działanie sumuje się z działaniem mineralokortykosteroidowym fludrokortyzonu.

Monitorować

• ciśnienie tętnicze
• masa ciała i obrzęki
• stężenie potasu w surowicy
• objawy niedociśnienia ortostatycznego po odstawieniu etynyloestradiolu

Bezpieczniejsze alternatywy

dezogestrellewonorgestrel w systemie wewnątrzmacicznym

Skutek kliniczny

Antykoncepcja hormonalna może przestać skutecznie chronić przed ciążą. Zmniejszenie stężenia estrogenu i progestagenu w złożonym środku antykoncepcyjnym może też zwiększać częstość krwawień śródcyklicznych, a zapis ten dotyczy całego leku złożonego^[2]. Nieplanowana ciąża u kobiety leczonej przeciwpadaczkowo wymaga pilnej oceny lekarskiej.

Mechanizm

Cenobamat indukuje CYP3A4 w sposób zależny od dawki i zmniejsza stężenie doustnych środków antykoncepcyjnych w osoczu^[1]. Etynyloestradiol jest metabolizowany z udziałem CYP3A4, więc przyspieszony metabolizm wątrobowy obniża jego ekspozycję. Nowy poziom aktywności enzymów ustala się do dwóch tygodni po rozpoczęciu, zakończeniu leczenia cenobamatem albo zmianie jego dawki^[1].

Monitorować

• krwawienia śródcykliczne jako sygnał możliwego spadku skuteczności antykoncepcji
• stosowanie dodatkowej metody antykoncepcji przez cały okres leczenia cenobamatem i po jego odstawieniu
• test ciążowy przy opóźnieniu krwawienia z odstawienia

Bezpieczniejsze alternatywy

lewetyracetamlakozamid

Skutek kliniczny

Możliwe zmniejszenie skuteczności antykoncepcji zawierającej etynyloestradiol, z ryzykiem nieplanowanej ciąży. Zwiastunem obniżonego stężenia hormonów mogą być krwawienia śródcykliczne.^[2] Dane kliniczne są niespójne – badania z antybiotykami nieindukującymi enzymów zwykle nie wykazują istotnego spadku stężenia etynyloestradiolu, a doniesienia o ciążach mają charakter pojedynczych przypadków.

Mechanizm

Kloksacylina może zmniejszać skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych zawierających estrogeny.^[1] Mechanizm nie jest potwierdzony. Zakłada się, że antybiotyk zmienia florę bakteryjną jelita i ogranicza w ten sposób krążenie jelitowo-wątrobowe etynyloestradiolu, co obniża jego stężenie. Kloksacylina nie indukuje enzymów wątrobowych. Dodatkowym czynnikiem może być biegunka lub wymioty w trakcie antybiotykoterapii, które upośledzają wchłanianie tabletki.

Monitorować

• krwawienia śródcykliczne
• wymioty lub biegunka w trakcie antybiotykoterapii
• brak krwawienia z odstawienia – rozważyć test ciążowy

Skutek kliniczny

Rozpoczęcie antykoncepcji z etynyloestradiolem u pacjentki stabilnie leczonej klozapiną może zwiększyć stężenie klozapiny i nasilić jej działania niepożądane, takie jak sedacja, ślinotok, tachykardia, hipotonia ortostatyczna oraz obniżenie progu drgawkowego. Odstawienie antykoncepcji może z kolei zmniejszyć stężenie klozapiny i grozić nawrotem objawów psychotycznych. Rozpoczynanie lub przerywanie hormonalnej antykoncepcji może wymagać indywidualnego dostosowania dawki klozapiny^[1]. Sumowanie się ryzyka zakrzepowo-zatorowego ma znaczenie zwłaszcza przy otyłości, unieruchomieniu i paleniu tytoniu.

Mechanizm

Etynyloestradiol hamuje CYP1A2, główny enzym metabolizujący klozapinę, przez co zwiększa jej stężenie w osoczu. Hormonalne środki antykoncepcyjne, zarówno skojarzenie estrogenu z progestagenem, jak i sam progestagen, hamują CYP1A2, CYP3A4 i CYP2C19^[1]. Zapis ten dotyczy całej grupy hormonalnych środków antykoncepcyjnych, a nie samego etynyloestradiolu. W złożonych tabletkach to właśnie etynyloestradiol jest głównym składnikiem hamującym CYP1A2. Dodatkowo oba leki niezależnie zwiększają ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, więc ich działania w tym zakresie mogą się sumować.

Monitorować

• stężenie klozapiny w osoczu przed i po włączeniu lub odstawieniu antykoncepcji
• objawy działań niepożądanych klozapiny – sedacja, ślinotok, tachykardia, hipotonia ortostatyczna, drgawki
• stan psychiczny po odstawieniu antykoncepcji (ryzyko nawrotu)
• objawy żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej

Skutek kliniczny

Mniejsze stężenie etynyloestradiolu może zwiększać częstość krwawień śródcyklicznych i osłabiać skuteczność antykoncepcji – ten zapis dotyczy całego leku złożonego^[2]. W praktyce oznacza to ryzyko niezamierzonej ciąży, gdy oba leki przyjmuje się razem lub w krótkim odstępie.

Mechanizm

Kolesewelam przyjmuje się z myślą o tym, że wiąże kwasy żółciowe w świetle jelita, ale wiąże też jednocześnie przyjęte leki i ogranicza ich wchłanianie. U zdrowych ochotniczek przyjmujących doustny środek antykoncepcyjny razem z kolesewelamem zmniejszyły się AUC i Cmax etynyloestradiolu, także wtedy, gdy kolesewelam podano 1 godzinę po tabletce^[1]. Po podaniu kolesewelamu 4 godziny po tabletce antykoncepcyjnej interakcji nie stwierdzono^[1].

Monitorować

• krwawienia śródcykliczne lub plamienia jako sygnał zmniejszonego wchłaniania etynyloestradiolu
• przestrzeganie co najmniej 4-godzinnego odstępu między lekami

Bezpieczniejsze alternatywy

ezetymib – gdy wskazania hipolipemizujące na to pozwalają i nie jest potrzebny akurat sekwestrant kwasów żółciowych

Skutek kliniczny

Możliwe pogorszenie kontroli glikemii i wzrost stężenia glukozy we krwi po włączeniu antykoncepcji hormonalnej. Po jej odstawieniu działanie glimepirydu może się nasilić, co zwiększa ryzyko hipoglikemii. Przy współczesnych dawkach etynyloestradiolu efekt jest zwykle niewielki, ale u części pacjentek może wymagać korekty dawki glimepirydu.

Mechanizm

Estrogeny i progestageny mogą osłabiać hipoglikemizujące działanie glimepirydu, co prowadzi do zwiększenia stężenia glukozy we krwi.^[1] Etynyloestradiol zmniejsza wrażliwość tkanek na insulinę i pogarsza tolerancję glukozy, działając przeciwnie do glimepirydu, który pobudza wydzielanie insuliny. Zapis dotyczy estrogenów i progestagenów, więc odnosi się do całego leku złożonego, a nie tylko do etynyloestradiolu. Nie oczekuje się istotnej interakcji farmakokinetycznej, ponieważ glimepiryd jest metabolizowany przez CYP2C9, a etynyloestradiol nie jest znanym silnym inhibitorem ani induktorem tego izoenzymu.^[1]

Monitorować

• glikemia na czczo i poposiłkowa (samokontrola) w pierwszych tygodniach po włączeniu lub odstawieniu antykoncepcji
• HbA1c po około 3 miesiącach
• objawy hiperglikemii i hipoglikemii

Skutek kliniczny

Po rozpoczęciu antykoncepcji złożonej może dojść do hiperglikemii i utraty kontroli cukrzycy u kobiety leczonej glipizydem^[1]. Po odstawieniu antykoncepcji przy dawce glipizydu wcześniej zwiększonej istnieje ryzyko hipoglikemii^[1].

Mechanizm

Estrogeny, w tym etynyloestradiol, mogą zwiększać stężenie glukozy we krwi i osłabiać kontrolę glikemii, przez co działają przeciwnie do hipoglikemizującego działania glipizydu^[1]. Ostrzeżenie obejmuje też progestageny i doustne środki antykoncepcyjne jako całość, więc dotyczy całego leku złożonego, a nie tylko składnika estrogenowego^[1].

Monitorować

• glikemia na czczo i poposiłkowa w pierwszych tygodniach po włączeniu lub odstawieniu antykoncepcji
• HbA1c po około 3 miesiącach
• objawy hiperglikemii i hipoglikemii

Skutek kliniczny

Możliwe zwiększenie stężenia glukozy we krwi i wzrost zapotrzebowania na insulinę po rozpoczęciu stosowania tabletek antykoncepcyjnych. Po ich odstawieniu zapotrzebowanie na insulinę może się zmniejszyć, co przy niezmienionej dawce zwiększa ryzyko hipoglikemii. Przy stosowaniu współczesnych tabletek z małą dawką etynyloestradiolu zmiany są zwykle niewielkie, ale u części pacjentek mogą wymagać korekty dawki insuliny.

Mechanizm

Etynyloestradiol może zmniejszać wrażliwość tkanek na insulinę i pogarszać tolerancję glukozy, przez co osłabia hipoglikemizujące działanie insuliny ludzkiej. Estrogeny i progestageny zawarte w doustnych środkach antykoncepcyjnych mogą zmniejszać działanie hipoglikemizujące insuliny^[1]. Zapis ten dotyczy całego leku złożonego, a nie wyłącznie składnika estrogenowego.

Monitorować

• glikemia na czczo i poposiłkowa przez pierwsze tygodnie po rozpoczęciu, zmianie lub odstawieniu antykoncepcji
• HbA1c po około 3 miesiącach
• objawy hiperglikemii i hipoglikemii
• ciśnienie tętnicze

Skutek kliniczny

Po włączeniu antykoncepcji z etynyloestradiolem może wystąpić wzrost glikemii i potrzeba zwiększenia dawki insuliny detemir. Po odstawieniu antykoncepcji zapotrzebowanie na insulinę może się zmniejszyć, co przy niezmienionej dawce grozi hipoglikemią. U większości pacjentek stosujących preparaty o małej zawartości estrogenu zmiany są niewielkie, ale indywidualnie mogą wymagać korekty dawki.

Mechanizm

Doustne środki antykoncepcyjne mogą zwiększać zapotrzebowanie na insulinę^[1]. Zapis dotyczy doustnej antykoncepcji jako całego leku złożonego, a nie wyłącznie etynyloestradiolu. Estrogeny i progestageny mogą zmniejszać wrażliwość tkanek na insulinę i pogarszać tolerancję glukozy, co osłabia hipoglikemizujące działanie insuliny detemir. Nie jest to interakcja farmakokinetyczna – leki nie zmieniają wzajemnie swoich stężeń.

Monitorować

• glikemia na czczo i poposiłkowa w samokontroli przez pierwsze tygodnie po włączeniu lub odstawieniu antykoncepcji
• HbA1c po około 3 miesiącach
• epizody hipoglikemii po odstawieniu antykoncepcji
• ciśnienie tętnicze

Bezpieczniejsze alternatywy

dezogestrellewonorgestrel w systemie wewnątrzmacicznym

Skutek kliniczny

Po rozpoczęciu stosowania etynyloestradiolu może wzrosnąć glikemia i zapotrzebowanie na insulinę glargine. Po odstawieniu estrogenu dotychczasowa, zwiększona dawka insuliny może z kolei prowadzić do hipoglikemii. Zwykle zmiana jest umiarkowana, ale u części chorych wymaga korekty dawki insuliny.

Mechanizm

Estrogeny mogą osłabiać hipoglikemizujące działanie insuliny, ponieważ zmniejszają wrażliwość tkanek na insulinę i pogarszają tolerancję glukozy.^[1] Dotyczy to także etynyloestradiolu jako estrogenu syntetycznego. Interakcja ma charakter farmakodynamiczny i nie zmienia stężenia insuliny glargine we krwi.

Monitorować

• glikemia na czczo i w ciągu dnia (samokontrola lub CGM) w pierwszych tygodniach po włączeniu i odstawieniu etynyloestradiolu
• HbA1c po około 3 miesiącach
• objawy hipoglikemii po odstawieniu antykoncepcji
• ciśnienie tętnicze i czynniki ryzyka naczyniowego u kobiety z cukrzycą

Skutek kliniczny

Po włączeniu złożonej antykoncepcji hormonalnej glikemia może się podwyższyć, a zapotrzebowanie na insulinę może wzrosnąć.^[1] Po odstawieniu antykoncepcji dotychczasowa, zwiększona dawka insuliny może prowadzić do hipoglikemii. Przy małych dawkach etynyloestradiolu stosowanych obecnie w antykoncepcji efekt jest zwykle niewielki, ale u części pacjentek wymaga korekty dawkowania.

Mechanizm

Estrogeny, w tym etynyloestradiol, mogą osłabiać działanie hipoglikemizujące insuliny glulizynowej, co wynika z ich wpływu na metabolizm glukozy i wrażliwość tkanek na insulinę.^[1] Interakcja ma charakter farmakodynamiczny, a klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych z insuliną glulizynową nie należy się spodziewać.^[1] Ten sam kierunek działania mają progestageny wchodzące w skład doustnych środków antykoncepcyjnych, dlatego efekt dotyczy całego leku złożonego, a nie wyłącznie etynyloestradiolu.^[1]

Monitorować

• glikemia na czczo i poposiłkowa przez pierwsze tygodnie po włączeniu, zmianie lub odstawieniu antykoncepcji
• dane z ciągłego monitorowania glikemii, jeśli są dostępne
• HbA1c przy kolejnej kontroli
• częstość epizodów hipoglikemii po odstawieniu antykoncepcji

Skutek kliniczny

Po włączeniu złożonej antykoncepcji hormonalnej mogą rosnąć glikemie i może być potrzebne zwiększenie dawki insuliny. Po odstawieniu antykoncepcji zapotrzebowanie na insulinę może spaść, a dotychczasowa, zwiększona dawka grozi hipoglikemią. U większości pacjentek stosujących współczesne preparaty z małą dawką etynyloestradiolu zmiany są niewielkie, ale bywają istotne przy chwiejnej cyklice glikemii.

Mechanizm

Doustne środki antykoncepcyjne działają hiperglikemizująco i mogą zwiększać zapotrzebowanie na insulinę.^[1] Dotyczy to całego złożonego leku antykoncepcyjnego, czyli etynyloestradiolu razem z progestagenem. Hormony płciowe mogą zmniejszać wrażliwość tkanek na insulinę i pogarszać tolerancję glukozy, co osłabia działanie insuliny lizpro. Nie jest to interakcja farmakokinetyczna i stężenie insuliny we krwi się nie zmienia.

Monitorować

• glikemia (samokontrola glukometrem lub CGM) częściej przez pierwsze tygodnie po włączeniu i po odstawieniu antykoncepcji
• HbA1c przy kolejnej rutynowej kontroli
• częstość epizodów hipoglikemii po odstawieniu antykoncepcji

Skutek kliniczny

Nie można wykluczyć osłabienia skuteczności antykoncepcji hormonalnej w czasie leczenia larotrektynibem. Zmniejszenie stężenia hormonów złożonej tabletki antykoncepcyjnej (dotyczy całego leku złożonego) może objawiać się krwawieniami śródcyklicznymi i grozi nieplanowaną ciążą^[2]. Ciąża w trakcie leczenia przeciwnowotworowego jest sytuacją wysokiego ryzyka dla pacjentki i płodu.

Mechanizm

Wpływ larotrektynibu na stężenie etynyloestradiolu jest nieznany, bo lek działa na enzymy w przeciwnych kierunkach. W badaniach in vitro larotrektynib indukuje CYP2B6 i słabo indukuje enzymy regulowane przez PXR, w tym rodzinę CYP2C i UGT^[1]. U zdrowych osób zwiększał AUC i Cmax midazolamu 1,7-krotnie, czyli jest słabym inhibitorem CYP3A^[1]. Etynyloestradiol jest metabolizowany między innymi przez CYP3A4 i sprzęganie, więc indukcja sprzęgania mogłaby obniżać jego stężenie, a hamowanie CYP3A je podnosić. Wypadkowy kierunek nie został zbadany klinicznie.

Monitorować

• krwawienia śródcykliczne jako sygnał możliwego obniżenia stężenia hormonów
• test ciążowy przy braku krwawienia z odstawienia lub podejrzeniu ciąży
• konsekwentne stosowanie metody barierowej przez cały okres leczenia

Skutek kliniczny

Większe stężenie etynyloestradiolu może nasilać działania niepożądane estrogenu, takie jak nudności, tkliwość piersi i bóle głowy, a teoretycznie także zwiększać ryzyko zakrzepowo-zatorowe typowe dla złożonej antykoncepcji hormonalnej. Skuteczność antykoncepcyjna nie powinna się zmniejszyć z powodu samej interakcji, ale wymioty lub silna biegunka w trakcie antybiotykoterapii mogą upośledzić wchłanianie tabletki.

Mechanizm

Lefamulina umiarkowanie hamuje CYP3A i może zwiększać stężenie leków metabolizowanych przez ten enzym.^[1] Etynyloestradiol jest metabolizowany przez CYP3A4, więc w czasie leczenia lefamuliną spodziewane jest zwiększenie jego ekspozycji.^[1] Lefamulina nie ma działania indukującego enzymy, dlatego nie należy oczekiwać spadku stężenia etynyloestradiolu.^[1] Etynyloestradiol nie jest induktorem ani silnym inhibitorem CYP3A, więc nie wpływa istotnie na stężenie lefamuliny i nie wydłuża odstępu QT.

Monitorować

• objawy nadmiaru estrogenu (nudności, tkliwość piersi, bóle głowy)
• objawy żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ból i obrzęk kończyny dolnej, duszność, ból w klatce piersiowej)
• wymioty i biegunka w trakcie antybiotykoterapii

Skutek kliniczny

U kobiet stosujących antykoncepcję zawierającą estrogeny zapotrzebowanie na lewotyroksynę może być zwiększone^[1]. Po rozpoczęciu antykoncepcji estrogenowej może wzrosnąć TSH i pojawić się lub nasilić niedoczynność tarczycy. Po odstawieniu antykoncepcji przy niezmienionej, wcześniej zwiększonej dawce lewotyroksyny możliwe jest przedawkowanie hormonu z objawami nadczynności.

Mechanizm

Etynyloestradiol zwiększa wątrobową syntezę globuliny wiążącej tyroksynę (TBG). Większa ilość TBG wiąże więcej podanej lewotyroksyny, przez co spada frakcja wolnej tyroksyny (fT4). Osoba z prawidłowo działającą tarczycą kompensuje to zwiększonym wydzielaniem własnych hormonów, natomiast pacjentka z niedoczynnością tarczycy leczona lewotyroksyną nie ma takiej rezerwy. Dotyczy to złożonych tabletek antykoncepcyjnych zawierających etynyloestradiol jako całości, a mechanizm wynika ze składnika estrogenowego.

Monitorować

• TSH kilka tygodni po rozpoczęciu antykoncepcji estrogenowej
• TSH kilka tygodni po odstawieniu lub zmianie preparatu antykoncepcyjnego
• fT4 przy niejednoznacznym wyniku TSH
• objawy niedoczynności lub nadczynności tarczycy

Bezpieczniejsze alternatywy

desogestrellewonorgestrel (wkładka wewnątrzmaciczna)drospirenon (preparat wyłącznie progestagenowy)

Skutek kliniczny

Po włączeniu etynyloestradiolu u osoby leczonej liotyroniną może dojść do niewyrównania niedoczynności tarczycy ze wzrostem TSH i nawrotem objawów, takich jak zmęczenie, uczucie zimna, przyrost masy ciała czy zaparcia. Po odstawieniu estrogenu przy zwiększonej wcześniej dawce hormonu tarczycy możliwe są objawy przedawkowania, takie jak kołatanie serca, drżenie rąk czy bezsenność.

Mechanizm

Etynyloestradiol zwiększa wątrobową syntezę globuliny wiążącej tyroksynę (TBG), przez co większa część podanych hormonów tarczycy wiąże się z białkami osocza i zmniejsza się frakcja wolna. Osoba z prawidłowo działającą tarczycą wyrównuje to zwiększonym wydzielaniem własnych hormonów, natomiast u osoby leczonej substytucyjnie przy stałej dawce może spaść stężenie wolnych hormonów. U kobiet stosujących antykoncepcję zawierającą estrogeny zapotrzebowanie na hormony tarczycy może się zwiększyć – zapis dotyczy całego leku złożonego lewotyroksyny z liotyroniną.^[1] Liotyronina wiąże się z TBG słabiej niż lewotyroksyna, więc dla samej liotyroniny efekt może być mniej wyraźny, ale kierunek zmiany jest ten sam.

Monitorować

• TSH po kilku tygodniach od włączenia lub odstawienia etynyloestradiolu
• fT3 i fT4 według decyzji lekarza
• objawy niedoczynności tarczycy
• objawy nadczynności tarczycy po odstawieniu estrogenu

Bezpieczniejsze alternatywy

dezogestreldrospirenon jako jedyny składniklewonorgestrel we wkładce wewnątrzmacicznej

Skutek kliniczny

Rośnie ekspozycja na prednizolon, więc działania niepożądane glikokortykosteroidu mogą się nasilić. Należą do nich zatrzymanie płynów i obrzęki, wzrost ciśnienia tętniczego, hiperglikemia, zmiany nastroju i bezsenność, a przy długim leczeniu cechy hiperkortycyzmu. Znaczenie kliniczne jest największe przy dłuższym leczeniu prednizonem. Odstawienie antykoncepcji estrogenowej w trakcie stałej terapii może z kolei osłabić działanie prednizonu.

Mechanizm

Połączenie można stosować, ale etynyloestradiol nasila i wydłuża działanie prednizonu. Estrogeny, w tym doustne leki antykoncepcyjne, wydłużają okres półtrwania glikokortykosteroidów, przez co działanie kortykosteroidu może być zwiększone^[1]. Etynyloestradiol zwiększa w wątrobie syntezę transkortyny (CBG), która wiąże prednizolon, czyli aktywny metabolit prednizonu. Hamuje też jego przemianę z udziałem CYP3A4. W efekcie klirens prednizolonu spada, a ekspozycja na lek rośnie. Opis dotyczy samego etynyloestradiolu. Progestagen zawarty w leku złożonym nie jest tu brany pod uwagę.

Monitorować

• ciśnienie tętnicze
• glikemia
• obrzęki i masa ciała
• objawy hiperkortycyzmu przy dłuższym leczeniu
• kontrola choroby podstawowej po włączeniu lub odstawieniu antykoncepcji

Bezpieczniejsze alternatywy

dezogestrel (antykoncepcja wyłącznie progestagenowa)lewonorgestrel w systemie wewnątrzmacicznym

Skutek kliniczny

Większe stężenie ropinirolu może nasilać jego działania niepożądane, takie jak nudności, senność i nagłe zasypianie, zawroty głowy przy wstawaniu, halucynacje czy dyskinezy. Odstawienie estrogenu w trakcie leczenia może z kolei obniżyć stężenie ropinirolu i osłabić kontrolę objawów choroby.

Mechanizm

Ropinirol jest metabolizowany głównie przez CYP1A2, a jego stężenie rośnie po dołączeniu leków hamujących ten izoenzym^[1]. U pacjentów leczonych dużymi dawkami estrogenów obserwowano zwiększenie stężenia ropinirolu w osoczu^[1]. Etynyloestradiol hamuje CYP1A2, więc może zmniejszać klirens ropinirolu i zwiększać jego ekspozycję.

Monitorować

• nudności i wymioty
• senność i epizody nagłego zasypiania
• zawroty głowy i niedociśnienie ortostatyczne
• halucynacje i splątanie
• dyskinezy
• nasilenie objawów choroby Parkinsona lub zespołu niespokojnych nóg po odstawieniu estrogenu

Bezpieczniejsze alternatywy

pramipeksolrotygotyna