Skutek kliniczny

Jednoczesne podawanie itrakonazolu u zdrowych dorosłych zwiększyło 2-krotnie ekspozycję na leniolisib.^[1] Większa ekspozycja może nasilić lub wydłużyć działania niepożądane leniolisibu.^[2]

Mechanizm

Itrakonazol silnie hamuje CYP3A4, a leniolisib jest eliminowany głównie przez metabolizm oksydacyjny z udziałem CYP3A4 (95,4%).^[1] Itrakonazol i hydroksyitrakonazol hamują metabolizm leków zależny od CYP3A4, co zwiększa ich stężenie w osoczu.^[2]

Monitorować

• działania niepożądane leniolisibu przy niemożności uniknięcia połączenia
• czas od odstawienia itrakonazolu przed włączeniem leniolisibu

Bezpieczniejsze alternatywy

terbinafinakaspofunginamykafunginaanidulafungina

Skutek kliniczny

Należy spodziewać się istotnego wzrostu stężenia leniolisibu w osoczu i większego ryzyka jego działań niepożądanych. U zdrowych dorosłych inny silny inhibitor CYP3A4, itrakonazol, zwiększył ekspozycję na leniolisib 2-krotnie^[1].

Mechanizm

Worykonazol jest silnym inhibitorem CYP3A4^[2]. Leniolisib jest usuwany głównie przez metabolizm oksydacyjny z udziałem CYP3A4, który odpowiada za 95,4% jego eliminacji^[1]. Zahamowanie CYP3A4 przez worykonazol zmniejsza klirens leniolisibu i zwiększa jego ekspozycję.

Monitorować

• działania niepożądane leniolisibu po włączeniu worykonazolu
• tolerancja leczenia po zakończeniu terapii worykonazolem

Bezpieczniejsze alternatywy

kaspofunginamykafunginaanidulafunginaamfoterycyna B

Skutek kliniczny

Ketokonazol zwiększa stężenie leniolisibu we krwi, co może nasilać jego działania niepożądane. Należy się spodziewać wzrostu ekspozycji podobnego do tego, jaki daje itrakonazol, czyli około 2-krotnego^[1].

Mechanizm

Ketokonazol silnie hamuje CYP3A4 i przez to spowalnia rozkład leniolisibu. Leniolisib jest usuwany głównie przez metabolizm oksydacyjny, w 95,4% z udziałem CYP3A4^[1]. Inny silny inhibitor CYP3A4, itrakonazol, zwiększył u zdrowych dorosłych ekspozycję na leniolisib 2-krotnie^[1].

Monitorować

• działania niepożądane leniolisibu w czasie leczenia ketokonazolem
• czynność wątroby (ALT, AST, bilirubina) w trakcie leczenia ketokonazolem

Bezpieczniejsze alternatywy

terbinafinaflukonazolketokonazol do stosowania miejscowego

Skutek kliniczny

Należy spodziewać się zwiększenia ekspozycji na leniolisib i większego ryzyka jego działań niepożądanych. Wpływ samego lopinawiru na leniolisib nie był badany bezpośrednio, a wielkość zmiany szacuje się na podstawie badania z innym silnym inhibitorem CYP3A4.^[1]

Mechanizm

Lopinawir jest silnym inhibitorem CYP3A4, a leniolisib jest eliminowany głównie przez metabolizm oksydacyjny z udziałem CYP3A4 (około 95,4%).^[1] Hamowanie CYP3A4 przez lopinawir zmniejsza klirens leniolisibu i zwiększa jego ekspozycję. Silny inhibitor CYP3A4 (itrakonazol) zwiększył ekspozycję na leniolisib 2-krotnie.^[1] Lek złożony zawierający lopinawir hamuje CYP3A i może zwiększać stężenia leków metabolizowanych głównie przez ten izoenzym, co dotyczy całego leku złożonego, a nie wyłącznie lopinawiru.^[2]

Monitorować

• działania niepożądane leniolisibu po włączeniu lopinawiru
• tolerancja leczenia w pierwszych tygodniach skojarzenia

Bezpieczniejsze alternatywy

raltegrawirdolutegrawir

Skutek kliniczny

Wzrost stężenia leniolisibu w osoczu zwiększa ryzyko jego działań niepożądanych^[1]. Na rytonawir leniolisib nie wpływa w istotny sposób.

Mechanizm

Rytonawir jest silnym inhibitorem CYP3A i CYP2D6^[2]. Leniolisib jest usuwany głównie przez metabolizm oksydacyjny z udziałem CYP3A4, który odpowiada za 95,4% jego eliminacji^[1]. Silny inhibitor CYP3A4 (itrakonazol) zwiększył ekspozycję na leniolisib 2-krotnie u zdrowych dorosłych, więc podobnego efektu należy oczekiwać po rytonawirze^[1].

Monitorować

• działania niepożądane leniolisibu (m.in. ból głowy, biegunka, zmiany skórne, przyspieszona czynność serca)
• tolerancja leczenia po włączeniu lub odstawieniu rytonawiru

Bezpieczniejsze alternatywy

dolutegrawirraltegrawirrilpiwirynadorawirynaremdesiwir

Skutek kliniczny

Zmniejszenie ekspozycji na leniolisib może osłabić jego skuteczność w leczeniu zespołu aktywowanej kinazy PI3Kδ (APDS)^[1]. Wielkości spadku stężenia nie zbadano, ale przy tak dużym udziale CYP3A4 w eliminacji leniolisibu spadek może być znaczny.

Mechanizm

Karbamazepina jest silnym induktorem cytochromu P-450, głównie CYP3A4^[2]. Leniolisib jest usuwany głównie przez metabolizm oksydacyjny z udziałem CYP3A4, który odpowiada za 95,4% jego eliminacji^[1]. Indukcja CYP3A4 przez karbamazepinę przyspiesza metabolizm leniolisibu i zmniejsza ekspozycję na ten lek^[1].

Monitorować

• kontrola objawów APDS – częstość i ciężkość zakażeń
• wielkość węzłów chłonnych i śledziony
• kontrola napadów lub objawów choroby leczonej karbamazepiną po ewentualnej zamianie leku przeciwpadaczkowego

Bezpieczniejsze alternatywy

lewetyracetamlamotryginakwas walproinowylakozamidgabapentynapregabalina

Skutek kliniczny

Jednoczesne stosowanie może zmniejszać ekspozycję na leniolisib i w konsekwencji jego skuteczność w leczeniu zespołu aktywowanej kinazy PI3K-delta (APDS).^[1] Klinicznie może to oznaczać nawrót lub nasilenie limfoproliferacji i zaburzeń odporności. Nie przeprowadzono badań interakcji z induktorami CYP3A4, więc wielkość spadku stężenia nie jest znana.^[1]

Mechanizm

Fenobarbital jest silnym induktorem mikrosomalnych enzymów wątroby, w tym CYP3A4, i przyspiesza metabolizm wielu leków.^[2] Leniolisib jest usuwany głównie przez metabolizm oksydacyjny z udziałem CYP3A4, który odpowiada za 95,4% jego eliminacji.^[1] Silna zależność od tego szlaku potwierdza się w badaniu z itrakonazolem, który dwukrotnie zwiększył ekspozycję na leniolisib.^[1] Indukcja CYP3A4 przez fenobarbital powinna więc działać odwrotnie i obniżać stężenie leniolisibu.

Monitorować

• skuteczność leczenia APDS – wielkość węzłów chłonnych i śledziony
• częstość i ciężkość zakażeń
• kontrola napadów padaczkowych przy zamianie fenobarbitalu na inny lek

Bezpieczniejsze alternatywy

lewetyracetamlamotryginalakozamidgabapentyna

Skutek kliniczny

Zmniejszona ekspozycja na leniolisib może osłabić jego skuteczność i prowadzić do niedostatecznej kontroli zespołu aktywowanej kinazy PI3Kδ (APDS).^[1] Wpływu leniolisibu na stężenie fenytoiny nie należy się spodziewać, bo leniolisib nie indukuje ani nie hamuje głównych dróg jej metabolizmu.

Mechanizm

Leniolisib jest usuwany głównie przez metabolizm oksydacyjny z udziałem CYP3A4, który odpowiada za 95,4% jego przemian.^[1] Fenytoina jest silnym induktorem CYP3A4, więc przyspiesza metabolizm leniolisibu i zmniejsza jego ekspozycję.^[1] Silną zależność leniolisibu od CYP3A4 potwierdza 2-krotny wzrost ekspozycji po dodaniu itrakonazolu, silnego inhibitora tego enzymu.^[1]

Monitorować

• objawy kliniczne APDS – wielkość węzłów chłonnych i śledziony
• częstość i ciężkość zakażeń
• kontrola napadów padaczkowych przy zmianie leku przeciwpadaczkowego

Bezpieczniejsze alternatywy

lewetyracetambrywaracetamlamotryginalakozamidgabapentynapregabalina

Skutek kliniczny

Spadek stężenia leniolisibu może osłabić jego skuteczność w leczeniu zespołu aktywowanej kinazy PI3Kδ (APDS).^[1] Nie przeprowadzono badań interakcji leniolisibu z silnymi induktorami CYP3A4, więc skala spadku ekspozycji nie jest znana.^[1]

Mechanizm

Leniolisib jest usuwany głównie przez metabolizm oksydacyjny z udziałem CYP3A4, który odpowiada za 95,4% jego eliminacji.^[1] Ryfampicyna jest silnym induktorem enzymów cytochromu P450, w tym CYP3A4, i przyspiesza metabolizm leków przez nie rozkładanych.^[2] Jednoczesne stosowanie może więc zmniejszać ekspozycję na leniolisib.^[1]

Monitorować

• kontrola skuteczności leniolisibu – nasilenie limfadenopatii, powiększenie śledziony, nawrót zakażeń
• kontrola kliniczna u lekarza prowadzącego leczenie APDS w trakcie i po zakończeniu stosowania ryfampicyny

Skutek kliniczny

Zwiększone stężenie leniolisibu może nasilać jego działania niepożądane^[1]. Nie oczekuje się istotnej zmiany stężenia cyklosporyny.

Mechanizm

Cyklosporyna jest silnym inhibitorem BCRP, a leniolisib jest substratem tego transportera, więc jego ekspozycja może wzrosnąć^[1]. Cyklosporyna hamuje też CYP3A4^[2], a leniolisib jest usuwany głównie przez CYP3A4 (95,4%) i silny inhibitor tego enzymu zwiększył jego ekspozycję 2-krotnie^[1]. Oba mechanizmy mogą się sumować, chociaż nie badano tego połączenia bezpośrednio.

Monitorować

• działania niepożądane leniolisibu
• objawy zakażeń
• stan kliniczny po włączeniu lub odstawieniu cyklosporyny

Skutek kliniczny

Wyższe stężenie pitawastatyny zwiększa ryzyko działań niepożądanych zależnych od dawki statyny, przede wszystkim bólów mięśni, miopatii i w rzadkich przypadkach rabdomiolizy.^[2]

Mechanizm

Leniolisib hamuje transportery OATP1B1, OATP1B3 i BCRP, przez co może zwiększać ekspozycję na leki będące ich substratami, w tym pitawastatynę.^[1] Pitawastatyna jest aktywnie wychwytywana do hepatocytów przez transportery wątrobowe, w tym OATP, więc zahamowanie tego wychwytu podnosi jej stężenie we krwi.^[3] Leniolisib dwukrotnie zwiększył ekspozycję na rosuwastatynę, a dla pitawastatyny oczekuje się podobnego efektu.^[1]

Monitorować

• objawy mięśniowe (ból, tkliwość, osłabienie)
• kinaza kreatynowa przy objawach mięśniowych
• aminotransferazy

Skutek kliniczny

Większe i dłużej utrzymujące się stężenie metotreksatu zwiększa ryzyko jego działań toksycznych, takich jak mielosupresja, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, uszkodzenie przewodu pokarmowego, wątroby i nerek. Metotreksat ma wąski indeks terapeutyczny, więc nawet umiarkowany wzrost ekspozycji może mieć znaczenie kliniczne^[1].

Mechanizm

Należy unikać łączenia leniolisibu z metotreksatem. Leniolisib hamuje nerkowy transporter OAT3 i może zwiększać ekspozycję ogólnoustrojową na jego substraty, w tym metotreksat^[1]. Metotreksat jest wydalany przez nerki głównie przez wydzielanie kanalikowe, więc zahamowanie OAT3 może opóźniać jego eliminację i podnosić stężenie we krwi. Dla innego substratu OAT3, furosemidu, leniolisib zwiększył ekspozycję 1,4-krotnie^[1].

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem
• kreatynina i eGFR
• aktywność aminotransferaz i bilirubina
• objawy zapalenia jamy ustnej i dolegliwości żołądkowo-jelitowe
• objawy zakażenia

Skutek kliniczny

Teoretycznie wzrost stężenia SN-38 może nasilać toksyczność irynotekanu, przede wszystkim neutropenię i opóźnioną biegunkę. Ryzyko może być większe u osób z genetycznie obniżoną aktywnością UGT1A1.

Mechanizm

Należy unikać łączenia leniolisibu z irynotekanem, ponieważ leniolisib w warunkach in vitro hamuje UGT1A1 – enzym odpowiedzialny za glukuronidację SN-38, czynnego metabolitu irynotekanu^[1]. Inhibitory UGT1A1 niosą ryzyko zwiększenia ogólnoustrojowej ekspozycji na SN-38^[2]. Istotnej interakcji klinicznej się nie oczekuje, ale nie zbadano jej u ludzi^[1].

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem (neutrofile)
• biegunka i odwodnienie
• gorączka i objawy zakażenia

Skutek kliniczny

Należy spodziewać się istotnego wzrostu stężenia leniolisibu i zwiększonego ryzyka jego działań niepożądanych. Silny inhibitor CYP3A4 itrakonazol zwiększył ekspozycję na leniolisib 2-krotnie.^[1] Dla kobicystatu, który dodatkowo hamuje BCRP, wzrost może być podobny lub większy.

Mechanizm

Kobicystat silnie hamuje CYP3A, a leniolisib jest usuwany głównie przez metabolizm oksydacyjny z udziałem CYP3A4 (95,4%).^[1] Kobicystat jest silnym inhibitorem CYP3A i hamuje także BCRP.^[2] Leniolisib jest substratem BCRP, więc hamowanie tego transportera może dodatkowo zwiększać jego ekspozycję.^[1]

Monitorować

• działania niepożądane leniolisibu po włączeniu kobicystatu lub leniolisibu
• skuteczność i tolerancja leczenia przeciwretrowirusowego po ewentualnej zmianie schematu

Skutek kliniczny

Wzrost stężenia leniolisibu w osoczu, przez analogię do itrakonazolu nawet około 2-krotny, i większe ryzyko jego działań niepożądanych.^[1]

Mechanizm

Leniolisib jest usuwany głównie przez metabolizm oksydacyjny z udziałem CYP3A4 (95,4%), a silny inhibitor CYP3A4 – itrakonazol – zwiększył jego ekspozycję 2-krotnie.^[1] Elwitegrawir jest zaliczany do silnych inhibitorów CYP3A4, z którymi należy unikać leniolisibu.^[1] W Polsce elwitegrawir występuje wyłącznie w lekach złożonych z kobicystatem, który jest silnym inhibitorem CYP3A, więc hamowanie metabolizmu leniolisibu dotyczy całego leku złożonego.^[2]

Monitorować

• objawy działań niepożądanych leniolisibu
• skuteczność i tolerancja leczenia przeciwretrowirusowego po ewentualnej zmianie schematu

Bezpieczniejsze alternatywy

dolutegrawirbiktegrawirraltegrawir

Skutek kliniczny

Spodziewany jest wzrost stężenia leniolisibu we krwi, co może zwiększać ryzyko jego działań niepożądanych. Nie oczekuje się istotnego wpływu leniolisibu na stężenie sakwinawiru.

Mechanizm

Leniolisib jest usuwany głównie przez metabolizm oksydacyjny z udziałem CYP3A4, który odpowiada za 95,4% jego eliminacji.^[1] Sakwinawir jest substratem i inhibitorem CYP3A4 oraz glikoproteiny P, a podawany jest zawsze z rytonawirem, który jest silnym inhibitorem CYP3A4.^[2] Hamowanie CYP3A4 zmniejsza eliminację leniolisibu – silny inhibitor CYP3A4 itrakonazol zwiększył ekspozycję na leniolisib 2-krotnie.^[1]

Monitorować

• działania niepożądane leniolisibu
• skuteczność i tolerancja leczenia przeciwretrowirusowego po ewentualnej zmianie schematu

Bezpieczniejsze alternatywy

dolutegrawirraltegrawir

Skutek kliniczny

Należy spodziewać się co najmniej około 2-krotnego wzrostu ekspozycji na leniolisib i większego ryzyka jego działań niepożądanych^[1]. Hamowanie BCRP przez cały lek złożony może ten wzrost dodatkowo nasilać^[1][2]. Wpływu leniolisibu na stężenie ombitaswiru nie opisano.

Mechanizm

Leniolisibu nie należy łączyć z ombitaswirem, bo lek złożony zawierający ombitaswir silnie hamuje CYP3A4, czyli główną drogę eliminacji leniolisibu. Leniolisib jest usuwany głównie przez metabolizm oksydacyjny z udziałem CYP3A4 (95,4%), a silny inhibitor CYP3A4 (itrakonazol) zwiększył ekspozycję na leniolisib 2-krotnie^[1]. Ombitaswir jest wymieniany wśród silnych inhibitorów CYP3A4, z którymi należy unikać leniolisibu^[1]. W leku złożonym silne hamowanie CYP3A zapewnia rytonawir^[2]. Sam ombitaswir jest inhibitorem UGT1A1^[2], ale leniolisib nie jest opisywany jako substrat tego enzymu. Leniolisib jest substratem BCRP^[1], a cały lek złożony hamuje BCRP in vivo, choć dotyczy to parytaprewiru i rytonawiru, nie ombitaswiru^[2].

Monitorować

• tolerancja leniolisibu i nowe działania niepożądane w czasie leczenia WZW typu C
• pełna lista leków pacjenta pod kątem innych silnych inhibitorów i induktorów CYP3A4 oraz inhibitorów BCRP

Bezpieczniejsze alternatywy

sofosbuwir z welpataswirem (do weryfikacji – welpataswir hamuje BCRP)

Skutek kliniczny

Należy spodziewać się istotnego zwiększenia ekspozycji na leniolisib i większego ryzyka jego działań niepożądanych. Silny inhibitor CYP3A4 itrakonazol zwiększył ekspozycję na leniolisib 2-krotnie^[1]. Wpływu leniolisibu na stężenie typranawiru nie należy się spodziewać na podstawie znanych mechanizmów.

Mechanizm

Typranawiru z leniolisibem nie należy łączyć, ponieważ typranawir jest silnym inhibitorem CYP3A4, a leniolisib jest eliminowany prawie wyłącznie przez ten izoenzym. Leniolisib jest usuwany głównie na drodze metabolizmu oksydacyjnego, w 95,4% przez CYP3A4^[1]. Typranawir podawany z małą dawką rytonawiru w stanie stacjonarnym silnie hamuje wątrobową i jelitową aktywność CYP3A4^[2]. Rytonawir stosowany jako wzmacniacz sam jest silnym inhibitorem CYP3A4, co dodatkowo nasila efekt^[1].

Monitorować

• działania niepożądane leniolisibu
• tolerancja leczenia po włączeniu lub odstawieniu typranawiru z rytonawirem

Skutek kliniczny

Należy spodziewać się istotnego wzrostu stężenia leniolisibu we krwi i większego ryzyka jego działań niepożądanych. Wpływu leniolisibu na stężenie parytaprewiru nie opisano.

Mechanizm

Leniolisib jest usuwany głównie przez metabolizm oksydacyjny z udziałem CYP3A4, a parytaprewir należy do silnych inhibitorów CYP3A4, z którymi leniolisibu się nie łączy^[1]. Silny inhibitor CYP3A4 (itrakonazol) zwiększył ekspozycję na leniolisib 2-krotnie^[1]. Dodatkowo leniolisib jest substratem BCRP, a parytaprewir hamuje BCRP in vivo, co może zwiększać stężenia substratów tego transportera w osoczu^[1][2]. Parytaprewir jest dostępny wyłącznie w leku złożonym z ombitaswirem i rytonawirem, więc w praktyce o sile hamowania CYP3A decyduje cały lek złożony.

Monitorować

• działania niepożądane leniolisibu (m.in. ból głowy, biegunka, zmiany skórne, kołatanie serca)
• tolerancja leczenia w pierwszych tygodniach skojarzenia

Bezpieczniejsze alternatywy

sofosbuwir z welpataswiremglekaprewir z pibrentaswirem

Skutek kliniczny

Zmniejszona ekspozycja na leniolisib może osłabić jego skuteczność w leczeniu zespołu aktywowanej kinazy PI3Kδ.^[1] Badań interakcji leniolisibu z silnymi i umiarkowanie silnymi induktorami CYP3A4 nie przeprowadzono, dlatego wielkość spadku stężenia nie jest znana.^[1]

Mechanizm

Mitotan indukuje enzymy cytochromu P-450, w szczególności CYP3A4.^[2] Leniolisib jest usuwany głównie przez metabolizm oksydacyjny z udziałem CYP3A4, który odpowiada za 95,4% jego metabolizmu przez izoenzymy CYP.^[1] Indukcja CYP3A4 przez mitotan przyspiesza więc eliminację leniolisibu i zmniejsza jego ekspozycję. Indukcja enzymów prawdopodobnie utrzymuje się po zaprzestaniu leczenia mitotanem.^[2]

Monitorować

• kontrola skuteczności leniolisibu – objawy choroby podstawowej, w tym nawracające zakażenia, powiększenie węzłów chłonnych i śledziony
• ocena kliniczna także po odstawieniu mitotanu ze względu na utrzymującą się indukcję enzymów

Skutek kliniczny

Zmniejszenie stężenia leniolisibu może osłabić jego skuteczność w leczeniu zespołu aktywowanej kinazy PI3K delta (APDS)^[1]. Klinicznie może się to przejawiać nawrotem lub nasileniem limfadenopatii, splenomegalii i zakażeń. Leniolisib nie powinien istotnie zmieniać stężenia efawirenzu, więc skuteczność leczenia przeciwretrowirusowego nie jest zagrożona.

Mechanizm

Efawirenz indukuje CYP3A4, czyli główny enzym usuwający leniolisib. Leniolisib jest eliminowany głównie przez metabolizm oksydacyjny z udziałem CYP3A4 (95,4%)^[1]. Efawirenz in vivo indukuje CYP3A4, CYP2B6 oraz UGT1A1 i może zmniejszać stężenia substratów tych enzymów w osoczu^[2]. W efekcie przyspieszony metabolizm leniolisibu może zmniejszać ekspozycję na ten lek. Badań interakcji leniolisibu z silnymi i umiarkowanie silnymi induktorami CYP3A4 nie przeprowadzono^[1].

Monitorować

• odpowiedź kliniczna na leniolisib – wielkość węzłów chłonnych i śledziony
• częstość i ciężkość zakażeń
• parametry immunologiczne stosowane w ocenie APDS
• wiremia HIV po każdej zmianie schematu przeciwretrowirusowego

Bezpieczniejsze alternatywy

rilpiwirynadorawirynadolutegrawirraltegrawir

Skutek kliniczny

Zmniejszenie stężenia leniolisibu może osłabić jego skuteczność i prowadzić do słabszej kontroli objawów choroby^[1]. Badań tej interakcji nie przeprowadzono, więc jej wielkość nie jest znana^[1].

Mechanizm

Leniolisib jest usuwany głównie przez metabolizm oksydacyjny z udziałem CYP3A4, który odpowiada za 95,4% jego przemian^[1]. Etrawiryna indukuje CYP3A4^[2], przez co może przyspieszać metabolizm leniolisibu i zmniejszać jego ekspozycję^[1]. Wpływ leniolisibu na stężenie etrawiryny nie jest spodziewany.

Monitorować

• odpowiedź kliniczna na leniolisib (wielkość węzłów chłonnych i śledziony, nawrót objawów choroby)
• częstość i ciężkość zakażeń

Bezpieczniejsze alternatywy

rylpiwirynadorawiryna

Skutek kliniczny

Należy spodziewać się zwiększonej ekspozycji na letermowir, a prawdopodobnie także na leniolisib, z ryzykiem nasilenia działań niepożądanych obu leków. Leniolisib dwukrotnie zwiększył ekspozycję na rosuwastatynę, innego substrat OATP1B1/3 i BCRP, co pokazuje skalę możliwego efektu.^[1] Wyższe stężenie letermowiru może dodatkowo nasilić jego wpływ na inne leki metabolizowane przez CYP3A, w tym leki immunosupresyjne. Pary nie badano bezpośrednio.

Mechanizm

Leniolisib hamuje transportery OATP1B1, OATP1B3 i BCRP, a letermowir jest ich substratem, więc jego stężenie w osoczu może wzrosnąć.^[1] Wychwyt letermowiru do hepatocytów zachodzi przez OATP1B1/3, a dalsze usuwanie przez glikoproteinę P i BCRP, dlatego inhibitory tych transporterów mogą zwiększać jego stężenie w osoczu.^[2] W drugą stronę letermowir jest in vivo umiarkowanym inhibitorem CYP3A i może istotnie zwiększać stężenia substratów CYP3A.^[2] Leniolisib jest eliminowany głównie przez CYP3A4 (95,4%), a silny inhibitor CYP3A4 zwiększył jego ekspozycję 2-krotnie, więc umiarkowane hamowanie przez letermowir może także podnieść stężenie leniolisibu.^[1] Letermowir in vitro hamuje również BCRP, którego substratem jest leniolisib, ale wpływ netto in vivo na ten transporter nie jest znany.^[2]

Monitorować

• działania niepożądane letermowiru
• działania niepożądane leniolisibu
• stężenia takrolimusu, syrolimusu lub cyklosporyny, jeśli są stosowane
• skuteczność profilaktyki CMV (wiremia CMV)

Bezpieczniejsze alternatywy

walgancyklowirgancyklowir

Skutek kliniczny

Wzrost stężenia leniolisibu może zwiększać ryzyko i nasilenie jego działań niepożądanych. Dla klarytromycyny nie przewiduje się istotnej zmiany działania.

Mechanizm

Klarytromycyna jest silnym inhibitorem CYP3A4 i hamuje metabolizm leków przekształcanych przez ten izoenzym^[2]. Leniolisib jest usuwany głównie przez metabolizm oksydacyjny z udziałem CYP3A4, który odpowiada za 95,4% jego przemian^[1]. Silny inhibitor CYP3A4 itrakonazol zwiększył ekspozycję na leniolisib 2-krotnie, dlatego podobnego efektu należy oczekiwać po klarytromycynie^[1].

Monitorować

• działania niepożądane leniolisibu w trakcie kursu klarytromycyny i kilka dni po jego zakończeniu
• tętno i samopoczucie pacjenta

Bezpieczniejsze alternatywy

azytromycyna

Skutek kliniczny

Spadek stężenia leniolisibu może prowadzić do utraty jego skuteczności i nawrotu objawów zespołu aktywowanej kinazy PI3Kδ, takich jak nawracające zakażenia, powiększenie węzłów chłonnych i śledziony.^[1] Pełne działanie indukujące enzalutamidu rozwija się w ciągu około miesiąca od rozpoczęcia leczenia i może utrzymywać się przez miesiąc lub dłużej po jego zakończeniu.^[2]

Mechanizm

Należy unikać łączenia leniolisibu z enzalutamidem, ponieważ enzalutamid jako silny induktor CYP3A4 może znacząco obniżyć ekspozycję na leniolisib. Leniolisib jest eliminowany głównie przez metabolizm oksydacyjny z udziałem CYP3A4, który odpowiada za 95,4% jego przemian.^[1] Enzalutamid jest silnym induktorem CYP3A4 i zmniejszał AUC midazolamu o 86%.^[2] Wpływu induktorów CYP3A4 na leniolisib nie badano, ale przeciwny kierunek zmiany pod wpływem itrakonazolu, który dwukrotnie zwiększał ekspozycję na leniolisib, potwierdza dużą wrażliwość leku na zmiany aktywności CYP3A4.^[1]

Monitorować

• kontrola objawów klinicznych zespołu APDS (częstość zakażeń, wielkość węzłów chłonnych i śledziony)
• ocena odpowiedzi immunologicznej zalecana przez immunologa prowadzącego
• szczególna czujność w pierwszym miesiącu po włączeniu enzalutamidu oraz w miesiącu po jego odstawieniu

Bezpieczniejsze alternatywy

abirateronbikalutamid

Skutek kliniczny

Jednoczesne stosowanie może zmniejszać ekspozycję na leniolisib i w konsekwencji zmniejszać jego skuteczność w leczeniu APDS^[1]. Wielkości spadku stężenia nie zbadano.

Mechanizm

Dziurawiec indukuje CYP3A4, a leniolisib jest usuwany głównie przez metabolizm oksydacyjny z udziałem CYP3A4, który odpowiada za 95,4% jego eliminacji^[1]. Silny inhibitor CYP3A4 zwiększał ekspozycję na leniolisib 2-krotnie, co potwierdza, że lek jest wrażliwy na zmiany aktywności tego enzymu^[1]. Systematyczne przyjmowanie dziurawca aktywuje cytochrom P450 i osłabia działanie leków przez niego metabolizowanych^[2].

Monitorować

• kontrola skuteczności leczenia APDS (objawy kliniczne, wielkość węzłów chłonnych i śledziony wg oceny lekarza)
• wywiad w kierunku samodzielnego przyjmowania preparatów ziołowych z dziurawcem

Bezpieczniejsze alternatywy

sertralinaescytalopram

Skutek kliniczny

Można się spodziewać mniejszej ekspozycji na leniolisib i w konsekwencji słabszej kontroli zespołu APDS, czyli nawrotu limfoproliferacji i zaburzeń odporności.^[1] Wielkości tego spadku nie badano dla tej pary. Po odstawieniu cenobamatu ekspozycja na leniolisib wraca w ciągu około dwóch tygodni do wartości wyjściowych.^[2]

Mechanizm

Cenobamat indukuje CYP3A4 w sposób zależny od dawki i może obniżać ekspozycję na leki metabolizowane głównie przez ten izoenzym.^[2] Leniolisib jest eliminowany głównie przez metabolizm oksydacyjny, w około 95% z udziałem CYP3A4, a silny inhibitor tego izoenzymu zwiększał jego ekspozycję 2-krotnie, co potwierdza dużą zależność leniolisibu od CYP3A4.^[1] Indukcja CYP3A4 przez cenobamat powinna więc przyspieszać metabolizm leniolisibu i obniżać jego stężenie. Nowy poziom aktywności enzymów ustala się do dwóch tygodni po rozpoczęciu, zakończeniu albo zmianie dawki cenobamatu.^[2]

Monitorować

• objawy aktywności APDS – wielkość węzłów chłonnych i śledziony
• częstość i ciężkość zakażeń
• parametry immunologiczne kontrolowane przez immunologa w ramach leczenia APDS
• kontrola napadów przy zamianie cenobamatu na inny lek przeciwpadaczkowy

Bezpieczniejsze alternatywy

lewetyracetambrywaracetamlakozamidlamotryginakwas walproinowy

Skutek kliniczny

Leniolisibu nie należy stosować z prymidonem, ponieważ zmniejszona ekspozycja może osłabić jego skuteczność w leczeniu zespołu aktywowanej kinazy PI3Kδ^[1]. Klinicznie może to oznaczać nawrót limfoproliferacji, powiększenie węzłów chłonnych i śledziony oraz zwiększoną podatność na zakażenia. Wielkości spadku ekspozycji nie zbadano.

Mechanizm

Prymidon jest częściowo przekształcany do fenobarbitalu i zwiększa aktywność wątrobowych enzymów mikrosomalnych^[2]. Leniolisib jest usuwany głównie przez metabolizm oksydacyjny z udziałem CYP3A4^[1]. Indukcja CYP3A4 przez prymidon i jego metabolit fenobarbital przyspiesza eliminację leniolisibu i obniża jego ekspozycję. Fenobarbital należy do induktorów CYP3A4, z którymi leniolisibu się nie łączy^[1].

Monitorować

• odpowiedź kliniczna na leniolisib – wielkość węzłów chłonnych i śledziony
• częstość i ciężkość zakażeń
• parametry immunologiczne oceniane przez lekarza prowadzącego
• kontrola napadów lub drżenia przy zamianie prymidonu na inny lek

Bezpieczniejsze alternatywy

lewetyracetambrywaracetamlamotryginalakozamidgabapentynapregabalina

Skutek kliniczny

Dwukrotnie większa ekspozycja na rozuwastatynę zwiększa ryzyko miopatii, a w skrajnych przypadkach rabdomiolizy^[2]. Ryzyko rośnie przy większych dawkach statyny i u osób z dodatkowymi czynnikami ryzyka uszkodzenia mięśni, takimi jak zaburzenia czynności nerek, niedoczynność tarczycy, nadużywanie alkoholu czy pochodzenie azjatyckie^[3].

Mechanizm

Leniolisib hamuje transportery OATP1B1, OATP1B3 i BCRP, od których zależy wychwyt wątrobowy i wchłanianie rozuwastatyny, i w badaniu interakcji dwukrotnie zwiększył ekspozycję na rozuwastatynę^[1][4]. Rozuwastatyna jest substratem wątrobowego transportera wychwytującego OATP1B1 oraz transportera wypływu BCRP, a inhibitory tych białek zwiększają jej stężenie w osoczu^[2]. Rozuwastatyna nie wpływa istotnie na enzymy cytochromu P450, więc nie zmienia metabolizmu leniolisibu zależnego od CYP3A4^[2].

Monitorować

• bóle, osłabienie i tkliwość mięśni
• aktywność kinazy kreatynowej (CK) przy objawach mięśniowych
• ciemne zabarwienie moczu
• czynność nerek (kreatynina, eGFR)
• aktywność aminotransferaz

Skutek kliniczny

Większe stężenie sulfasalazyny może nasilać jej zależne od dawki działania niepożądane, takie jak nudności, utrata apetytu, ból głowy i dolegliwości żołądkowo jelitowe. Teoretycznie może też rosnąć ryzyko działań hematologicznych i wątrobowych sulfasalazyny.

Mechanizm

Leniolisib hamuje transporter BCRP, a sulfasalazyna jest typowym, wrażliwym substratem tego transportera w jelicie. Zahamowanie BCRP w ścianie jelita może zwiększać wchłanianie i ekspozycję ogólnoustrojową na sulfasalazynę. Leniolisib dwukrotnie zwiększył ekspozycję na rosuwastatynę, która jest substratem OATP1B1, OATP1B3 i BCRP^[1]. Wpływu na farmakokinetykę sulfasalazyny nie badano, więc skala zmiany pozostaje nieznana.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem
• aktywność aminotransferaz
• tolerancja żołądkowo jelitowa (nudności, wymioty, brak apetytu)
• objawy skórne

Bezpieczniejsze alternatywy

mesalazyna

Skutek kliniczny

Większe stężenie atorwastatyny we krwi może zwiększać ryzyko działań niepożądanych ze strony mięśni – od bólów i osłabienia mięśni po miopatię, a rzadko rabdomiolizę^[2].

Mechanizm

Leniolisib hamuje transportery OATP1B1, OATP1B3 i BCRP, a atorwastatyna i jej metabolity są substratami tych transporterów. Zahamowanie wychwytu wątrobowego i wypływu przez BCRP może zwiększać ekspozycję ogólnoustrojową na atorwastatynę. Leniolisib dwukrotnie zwiększył ekspozycję na rosuwastatynę, która korzysta z tych samych transporterów, dlatego leniolisibu nie łączy się z substratami OATP1B1, OATP1B3 i BCRP^[1]. Inhibitory białek transportujących mogą wzmagać ekspozycję na atorwastatynę i zwiększać ryzyko miopatii^[2]. Dla samej pary atorwastatyna–leniolisib wielkość zmiany ekspozycji nie została określona, ocena opiera się na przeniesieniu wyniku uzyskanego z rosuwastatyną.

Monitorować

• bóle, tkliwość lub osłabienie mięśni
• aktywność kinazy kreatynowej (CK) przy objawach mięśniowych
• ciemne zabarwienie moczu
• lipidogram po zmianie dawki lub leku hipolipemizującego

Skutek kliniczny

Leniolisib może zwiększyć stężenie sunitynibu i nasilić jego działania niepożądane, takie jak zmęczenie, nadciśnienie tętnicze, biegunka, zapalenie błon śluzowych, zespół ręka–stopa, cytopenie i hepatotoksyczność. Wielkość zmiany ekspozycji nie jest znana, a mechanizm wynika z profilu transporterowego obu leków.

Mechanizm

Leniolisibu nie należy łączyć z lekami będącymi substratami BCRP, OATP1B1 i OATP1B3, bo hamuje te transportery i dwukrotnie zwiększa ekspozycję na rosuwastatynę^[1]. Sunitynib jest substratem BCRP, a interakcji z inhibitorami BCRP nie można wykluczyć, choć dane kliniczne są ograniczone^[2]. Sunitynib jest eliminowany głównie przez CYP3A4, którego leniolisib nie hamuje w istotnym stopniu, dlatego wzrost ekspozycji na sunitynib powinien być mniejszy niż w przypadku silnych inhibitorów CYP3A4. Jego wielkość nie została jednak zbadana.

Monitorować

• ciśnienie tętnicze
• morfologia krwi z rozmazem
• aminotransferazy i bilirubina
• objawy żołądkowo-jelitowe i zapalenie błon śluzowych
• zmiany skórne na dłoniach i stopach
• zmęczenie

Skutek kliniczny

Wzrost stężenia kwasu symwastatyny może zwiększać ryzyko miopatii, a rzadko rabdomiolizy^[2]. Ryzyko jest większe przy dużych dawkach symwastatyny, u osób starszych, z niedoczynnością tarczycy, niewydolnością nerek oraz przy jednoczesnym stosowaniu innych leków podnoszących stężenie statyny.

Mechanizm

Leniolisib może zwiększać stężenie aktywnego kwasu symwastatyny we krwi, ponieważ hamuje transportery wychwytu wątrobowego OATP1B1 i OATP1B3 oraz transporter wypływu BCRP. Kwas symwastatyny jest substratem OATP1B1, a jego wychwyt do wątroby ogranicza ekspozycję ogólnoustrojową. Leki hamujące szlaki transporterów OATP1B mogą zwiększać stężenie symwastatyny i kwasu symwastatyny w osoczu^[2]. Leniolisib dwukrotnie zwiększył ekspozycję na rosuwastatynę, a z substratami OATP1B1, OATP1B3 i BCRP należy go unikać^[1]. Wielkość wzrostu ekspozycji dla symwastatyny nie została zbadana i prawdopodobnie jest mniejsza niż dla rosuwastatyny, bo symwastatyna jest usuwana głównie przez CYP3A4, a leniolisib nie jest opisywany jako inhibitor tego enzymu.

Monitorować

• objawy mięśniowe (ból, osłabienie, tkliwość mięśni)
• aktywność CK przy objawach mięśniowych
• ciemny mocz jako objaw rabdomiolizy
• przegląd innych leków podnoszących stężenie symwastatyny

Skutek kliniczny

Możliwe nasilenie działań niepożądanych pazopanibu zależnych od ekspozycji, zwłaszcza hepatotoksyczności, nadciśnienia tętniczego i biegunki. Możliwy niewielki wzrost ekspozycji na leniolisib z większym ryzykiem jego działań niepożądanych. Nie opisano przypadków klinicznych dla tej pary.

Mechanizm

Połączenie może zwiększać ekspozycję na pazopanib, a w mniejszym stopniu także na leniolisib, przez wzajemne hamowanie transportu zależnego od BCRP. Leniolisib jest inhibitorem BCRP, a jego łączenia z substratami OATP1B1, OATP1B3 i BCRP należy unikać, ponieważ dwukrotnie zwiększył ekspozycję na rosuwastatynę^[1]. Pazopanib jest substratem CYP3A4, P-gp i BCRP, a silny inhibitor BCRP i P-gp lapatynib zwiększył AUC i Cmax pazopanibu o około 50–60%^[2]. W drugą stronę pazopanib i jego metabolity mogą hamować BCRP i P-gp w przewodzie pokarmowym, a pazopanib słabo hamuje CYP3A4 (wzrost AUC midazolamu o około 30%)^[2]. Leniolisib jest substratem BCRP i jest metabolizowany głównie przez CYP3A4^[1]. Leniolisib hamuje BCRP umiarkowanie, więc oczekiwany wzrost ekspozycji na pazopanib jest prawdopodobnie mniejszy niż w przypadku lapatynibu, ale jego wielkości nie zbadano.

Monitorować

• aktywność ALT i AST oraz stężenie bilirubiny
• ciśnienie tętnicze
• biegunka, nudności, zmęczenie
• tolerancja leniolisibu i działania niepożądane

Skutek kliniczny

Większa ekspozycja na roksadustat może przyspieszyć wzrost hemoglobiny i zwiększyć ryzyko jej przekroczenia wraz z następstwami, takimi jak nadciśnienie i incydenty zakrzepowe. Większa ekspozycja na leniolisib może nasilić jego działania niepożądane. Wielkość obu efektów nie jest znana.

Mechanizm

Interakcja może działać w obu kierunkach na poziomie transporterów błonowych. Leniolisib hamuje OATP1B1, OATP1B3 i BCRP, a podany z rosuwastatyną dwukrotnie zwiększył jej ekspozycję^[2]. Roksadustat jest wg profilu farmakokinetycznego substratem BCRP i OATP1B1, więc leniolisib może zwiększać jego stężenie. Wskazuje na to też 2,3-krotny wzrost AUC roksadustatu pod wpływem gemfibrozylu, który hamuje CYP2C8 i OATP1B1^[1]. Roksadustat z kolei hamuje BCRP i OATP1B1, a z rosuwastatyną zwiększył jej AUC 2,9-krotnie i Cmax 4,5-krotnie^[1]. Leniolisib jest substratem BCRP, a inhibitory BCRP mogą zwiększać jego ekspozycję i ryzyko działań niepożądanych^[2]. Nie badano tej pary bezpośrednio, a siła hamowania BCRP przez roksadustat w odniesieniu do leniolisibu nie jest znana.

Monitorować

• stężenie hemoglobiny po włączeniu i po odstawieniu leniolisibu, zgodnie z harmonogramem dostosowywania dawki roksadustatu
• ciśnienie tętnicze
• objawy zakrzepicy żylnej lub tętniczej
• działania niepożądane leniolisibu

Bezpieczniejsze alternatywy

epoetyna alfaepoetyna betadarbepoetyna alfametoksyglikol polietylenowy epoetyny beta

Skutek kliniczny

Spodziewane jest umiarkowane zwiększenie ekspozycji na larotrektynib i możliwe niewielkie zwiększenie ekspozycji na leniolisib, co może nasilać działania niepożądane obu leków. Wielkość zmiany nie była badana dla tej pary.

Mechanizm

Leniolisib hamuje transporter BCRP, a larotrektynib jest jego substratem, więc wchłanianie larotrektynibu może się zwiększyć, a jego wydalanie zmniejszyć. Leniolisibu nie łączy się z substratami BCRP, OATP1B1 i OATP1B3, bo u rosuwastatyny podwoił ekspozycję^[1]. Inhibitory BCRP i P-gp mogą zwiększać stężenie larotrektynibu w osoczu^[2]. Larotrektynib jest słabym inhibitorem CYP3A i zwiększał 1,7-krotnie AUC midazolamu^[2], a leniolisib jest metabolizowany głównie przez CYP3A4^[1], więc możliwy jest też niewielki wzrost ekspozycji na leniolisib.

Monitorować

• aktywność aminotransferaz (ALT, AST)
• morfologia krwi z rozmazem
• objawy neurologiczne (zawroty głowy, zaburzenia chodu, parestezje)
• zmęczenie i dolegliwości żołądkowo-jelitowe

Skutek kliniczny

Można oczekiwać zwiększenia stężenia atogepantu we krwi i nasilenia jego działań niepożądanych, przede wszystkim nudności, zaparć, zmęczenia i senności. Skuteczność leniolisibu nie powinna się zmienić. Wielkości zmiany ekspozycji na atogepant przy tym połączeniu nie zbadano.

Mechanizm

Leniolisib hamuje transportery OATP1B1, OATP1B3 i BCRP. Przy jednoczesnym podawaniu leniolisib dwukrotnie zwiększył ekspozycję na rosuwastatynę, typowy substrat tych transporterów^[1]. Atogepant jest substratem OATP1B1, OATP1B3 i BCRP, a inhibitory OATP mogą znacznie zwiększać jego ekspozycję ogólnoustrojową. Pojedyncza dawka ryfampicyny zwiększyła Cmax atogepantu 2,23-krotnie, a AUC 2,85-krotnie^[2]. Leniolisib jest inhibitorem umiarkowanym, więc wzrost stężenia atogepantu powinien być mniejszy niż przy ryfampicynie, ale kierunek zmiany jest ten sam. Atogepant nie wpływa w istotny sposób na farmakokinetykę leniolisibu.

Monitorować

• nudności i wymioty
• zaparcia
• zmęczenie i senność
• zmniejszenie apetytu i masy ciała

Bezpieczniejsze alternatywy

erenumabfremanezumabgalkanezumabeptynezumab

Skutek kliniczny

Możliwe nasilenie działania glibenklamidu i zwiększone ryzyko hipoglikemii, zwłaszcza w pierwszych tygodniach po włączeniu leniolisibu u pacjenta na ustalonej dawce glibenklamidu. Po odstawieniu leniolisibu możliwe jest osłabienie kontroli glikemii.

Mechanizm

Leniolisib hamuje transportery wychwytu wątrobowego OATP1B1 i OATP1B3 oraz transporter BCRP, a glibenklamid jest substratem OATP1B1 i OATP1B3. Zahamowanie wychwytu glibenklamidu do hepatocytów może zwiększać jego stężenie w osoczu. Leniolisib dwukrotnie zwiększył ekspozycję na rosuwastatynę, wzorcowy substrat tych transporterów^[1]. Glibenklamid jest w dużym stopniu metabolizowany również przez izoenzymy CYP, dlatego wzrost jego ekspozycji będzie prawdopodobnie mniejszy niż w przypadku rosuwastatyny, ale jego wielkość nie została zbadana. Glibenklamid nie wpływa w istotnym stopniu na CYP3A4, BCRP ani na wchłanianie leniolisibu, więc nie oczekuje się zmiany ekspozycji na leniolisib.

Monitorować

• glikemia na czczo i przed posiłkami, częściej w pierwszych tygodniach po włączeniu lub odstawieniu leniolisibu
• objawy hipoglikemii zgłaszane przez pacjenta lub opiekunów
• HbA1c po zmianie leczenia

Bezpieczniejsze alternatywy

gliklazydglipizydinsulina

Skutek kliniczny

Większe stężenie lowastatyny we krwi zwiększa ryzyko bólów mięśni, miopatii i w skrajnych przypadkach rabdomiolizy. Ryzyko jest zależne od dawki statyny i rośnie przy innych czynnikach ryzyka miopatii.

Mechanizm

Leniolisibu nie łączy się z lekami będącymi substratami transporterów OATP1B1, OATP1B3 i BCRP, a przykładem takich leków są statyny^[2]. Podany jednocześnie leniolisib dwukrotnie zwiększył ekspozycję na rosuwastatynę^[2]. Lowastatyna w postaci czynnego kwasu jest wychwytywana do wątroby przez OATP1B1, więc leniolisib jako umiarkowany inhibitor tego transportera może zmniejszać jej wątrobowy wychwyt i zwiększać stężenie we krwi. Główną drogą eliminacji lowastatyny jest CYP3A4^[1], a leniolisib nie jest opisywany jako inhibitor CYP3A4, dlatego wzrost ekspozycji na lowastatynę będzie prawdopodobnie mniejszy niż w przypadku rosuwastatyny.

Monitorować

• objawy mięśniowe (ból, osłabienie, tkliwość mięśni)
• aktywność kinazy kreatynowej (CK) przy objawach mięśniowych
• ciemne zabarwienie moczu
• aktywność aminotransferaz zgodnie z zasadami leczenia statyną

Skutek kliniczny

Można się spodziewać zwiększonej ekspozycji na prawastatynę i większego ryzyka zależnych od dawki działań niepożądanych statyny, przede wszystkim miopatii, a rzadko rabdomiolizy. Ryzyko mięśniowe jest dodatkowo podwyższone, ponieważ prawastatyna jest w Polsce dostępna wyłącznie w skojarzeniu z fenofibratem. Skojarzenie statyny z fibratem samo w sobie zwiększa ryzyko miopatii, co dotyczy całego leku złożonego.

Mechanizm

Leniolisib umiarkowanie hamuje wątrobowe transportery wychwytu OATP1B1 i OATP1B3. Prawastatyna prawie nie podlega metabolizmowi przez cytochrom P450, a jej wychwyt do wątroby zależy głównie od tych transporterów. Zahamowanie wychwytu zwiększa stężenie prawastatyny we krwi. Leniolisib dwukrotnie zwiększył ekspozycję na rosuwastatynę, a z substratami OATP1B1, OATP1B3 i BCRP, w tym ze statynami, należy go unikać^[1]. Inne inhibitory tych transporterów wyraźnie zwiększają ekspozycję na prawastatynę – cyklosporyna około czterokrotnie, a przy glekaprewirze z pibrentaswirem dawka prawastatyny nie powinna przekraczać 20 mg na dobę^[2]. Dla samej pary prawastatyna–leniolisib nie ma badania farmakokinetycznego, a wielkość zmiany ekspozycji przeniesiono z danych dla rosuwastatyny.

Monitorować

• bóle, osłabienie i tkliwość mięśni
• aktywność kinazy kreatynowej (CK) przy objawach mięśniowych
• aktywność aminotransferaz
• ciemne zabarwienie moczu

Skutek kliniczny

Możliwe zwiększenie stężenia repaglinidu i nasilenie lub przedłużenie jego działania hipoglikemizującego, a w konsekwencji ryzyko hipoglikemii, zwłaszcza w pierwszych dniach po dołączeniu leniolisibu do stałej dawki repaglinidu. Skala wzrostu ekspozycji nie jest znana i przypuszczalnie jest mniejsza niż przy cyklosporynie, bo leniolisib jest umiarkowanym inhibitorem OATP1B1.

Mechanizm

Leniolisib hamuje wątrobowe transportery wychwytu OATP1B1 i OATP1B3, a repaglinid jest substratem aktywnego wychwytu do wątroby przez OATP1B1^[1]. Zahamowanie tego wychwytu ogranicza dostęp repaglinidu do miejsc metabolizmu (CYP2C8 i CYP3A4) i może zwiększać jego stężenie w osoczu. Leniolisib podany razem z rosuwastatyną, substratem OATP1B1, OATP1B3 i BCRP, dwukrotnie zwiększył jej ekspozycję, dlatego leniolisibu nie łączy się z substratami tych transporterów^[2]. Inhibitory OATP1B1, np. cyklosporyna, zwiększają stężenie repaglinidu w osoczu – cyklosporyna zwiększyła AUC repaglinidu 2,5-krotnie, a Cmax 1,8-krotnie^[1]. Leniolisib nie jest opisywany jako inhibitor CYP2C8 ani CYP3A4, więc interakcja dotyczy wyłącznie transportu. Bezpośredniego badania tej pary nie przeprowadzono.

Monitorować

• glikemia na czczo i po posiłkach w pierwszych 1–2 tygodniach po włączeniu leniolisibu
• objawy hipoglikemii, także nocnej
• glikemia i HbA1c po odstawieniu leniolisibu

Bezpieczniejsze alternatywy

gliklazyd

Skutek kliniczny

Najbardziej prawdopodobnym skutkiem jest nasilenie działania hipotensyjnego walsartanu, czyli niedociśnienie, zawroty głowy i niedociśnienie ortostatyczne. Możliwe jest też nasilenie innych działań zależnych od dawki, takich jak hiperkaliemia i pogorszenie czynności nerek. Po odstawieniu leniolisibu ekspozycja na walsartan może się zmniejszyć, a kontrola ciśnienia pogorszyć. Walsartan ma szeroki margines bezpieczeństwa, a jego dawkę dobiera się według ciśnienia, dlatego poważne skutki są mało prawdopodobne.

Mechanizm

Leniolisib może zwiększać ekspozycję na walsartan przez hamowanie wątrobowych transporterów wychwytu OATP1B1 i OATP1B3. Walsartan jest substratem OATP1B1 i OATP1B3, a inhibitory tych transporterów mogą zwiększać jego ekspozycję ogólnoustrojową. Znaczenie kliniczne tego mechanizmu dla walsartanu jest nieznane.^[1] Leniolisib hamuje OATP1B1, OATP1B3 i BCRP, a podany z rosuwastatyną dwukrotnie zwiększył jej ekspozycję. Z tego powodu unika się łączenia leniolisibu z substratami tych transporterów.^[2] Badania interakcji leniolisibu z walsartanem nie przeprowadzono.

Monitorować

• ciśnienie tętnicze, także w pozycji stojącej, przez pierwsze tygodnie po włączeniu lub odstawieniu leniolisibu
• stężenie potasu w surowicy u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub przyjmujących inne leki zwiększające stężenie potasu
• kreatynina i eGFR u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek

Bezpieczniejsze alternatywy

irbesartan

Skutek kliniczny

Spodziewane jest zmniejszenie ekspozycji na leniolisib i w konsekwencji osłabienie jego skuteczności w leczeniu APDS, z ryzykiem nawrotu objawów choroby, takich jak powiększenie węzłów chłonnych i śledziony czy nawracające zakażenia.^[1] Apalutamid nie traci skuteczności w tym połączeniu.

Mechanizm

Apalutamid jest silnym induktorem CYP3A4 i znacznie przyspiesza eliminację leków metabolizowanych głównie przez ten enzym, co pokazuje zmniejszenie AUC midazolamu o 92%.^[2] Leniolisib jest usuwany głównie na drodze metabolizmu oksydacyjnego, w 95,4% przez CYP3A4, a jego ekspozycja jest wrażliwa na zmiany aktywności tego enzymu, co potwierdza 2-krotny wzrost ekspozycji przy itrakonazolu.^[1] Indukcja CYP3A4 przez apalutamid może więc istotnie obniżyć stężenie leniolisibu w osoczu.

Monitorować

• objawy aktywności APDS – wielkość węzłów chłonnych i śledziony
• częstość i ciężkość zakażeń
• parametry immunologiczne stosowane do oceny odpowiedzi na leniolisib

Skutek kliniczny

Należy spodziewać się mniej więcej dwukrotnego wzrostu ekspozycji na leniolisib i większego ryzyka jego działań niepożądanych. Stężenie cerytynibu nie powinno się zmieniać.

Mechanizm

Cerytynib silnie hamuje CYP3A4 w warunkach in vivo, w tym w sposób zależny od czasu, i zwiększył AUC midazolamu 5,4-krotnie.^[2] Leniolisib jest eliminowany głównie przez metabolizm oksydacyjny z udziałem CYP3A4 (95,4%), a silny inhibitor tego enzymu – itrakonazol – podwoił ekspozycję na leniolisib.^[1] Cerytynib powinien więc w podobnym stopniu zwiększać stężenie leniolisibu w osoczu.

Monitorować

• działania niepożądane leniolisibu w pierwszych tygodniach wspólnego stosowania
• tolerancja leniolisibu po każdej zmianie dawki lub odstawieniu cerytynibu

Bezpieczniejsze alternatywy

alektynibbrygatynib

Skutek kliniczny

Zwiększona ekspozycja na leniolisib i nakładanie się działań niepożądanych obu inhibitorów PI3Kδ – zwiększone ryzyko zakażeń, neutropenii, uszkodzenia wątroby, biegunki i zapalenia jelita grubego oraz zapalenia płuc. Jednoczesne stosowanie dwóch inhibitorów PI3Kδ nie ma uzasadnienia terapeutycznego.

Mechanizm

Główny metabolit idelalizybu GS-563117 jest silnym i nieodwracalnym inhibitorem CYP3A, a aktywność enzymu wraca do normy dopiero kilka dni po odstawieniu idelalizybu^[2]. Leniolisib jest eliminowany głównie przez CYP3A4 (95,4%), a silny inhibitor CYP3A4 itrakonazol zwiększył ekspozycję na leniolisib 2-krotnie^[1]. Należy więc oczekiwać wzrostu ekspozycji na leniolisib podobnego jak przy innych silnych inhibitorach CYP3A4. W mniejszym stopniu leniolisib jako inhibitor BCRP może zwiększać ekspozycję na idelalizyb, który jest substratem P-gp i BCRP^[2]. Niezależnie od farmakokinetyki oba leki hamują tę samą kinazę PI3Kδ, więc ich działania farmakologiczne i toksyczność immunologiczna się sumują.

Monitorować

• aktywność ALT i AST oraz stężenie bilirubiny
• morfologia krwi z liczbą neutrofilów
• objawy zakażenia, w tym gorączka
• biegunka i ból brzucha
• kaszel i duszność

Skutek kliniczny

Spadek stężenia leniolisibu może osłabić jego skuteczność w kontroli objawów zespołu aktywowanej kinazy PI3Kδ, takich jak powiększenie węzłów chłonnych i śledziony czy zaburzenia odporności.^[1] Wpływ leniolisibu na ekspozycję na iwosydenib nie jest spodziewany.

Mechanizm

Iwosydenib indukuje CYP3A4 i przyspiesza metabolizm leniolisibu. Leniolisib jest usuwany głównie przez metabolizm oksydacyjny z udziałem izoenzymów CYP, w 95,4% przez CYP3A4.^[1] Jednoczesne stosowanie z silnymi i umiarkowanie silnymi induktorami CYP3A4 może zmniejszać ekspozycję na leniolisib.^[1]

Monitorować

• skuteczność leniolisibu – wielkość węzłów chłonnych i śledziony
• nawrót cytopenii i zakażeń
• parametry immunologiczne oceniane przez immunologa prowadzącego

Skutek kliniczny

Większe stężenie leniolisibu zwiększa ryzyko jego działań niepożądanych. Wpływ pozakonazolu na ekspozycję może różnić się między pacjentami i u tego samego pacjenta, zależnie od przyjmowania pozakonazolu z jedzeniem.^[2]

Mechanizm

Leniolisib jest usuwany głównie przez CYP3A4, który odpowiada za około 95% jego metabolizmu oksydacyjnego.^[1] Pozakonazol jest silnym inhibitorem CYP3A4 i może znacznie zwiększać ekspozycję na substraty tego enzymu.^[2] Itrakonazol, inny silny inhibitor CYP3A4, zwiększył ekspozycję na leniolisib 2-krotnie, dlatego podobnego efektu należy oczekiwać po pozakonazolu.^[1]

Monitorować

• działania niepożądane leniolisibu w trakcie stosowania pozakonazolu i po jego włączeniu
• regularność przyjmowania pozakonazolu z jedzeniem, która wpływa na siłę interakcji

Bezpieczniejsze alternatywy

kaspofunginamykafunginaanidulafunginaamfoterycyna B

Skutek kliniczny

Zwiększenie stężenia leniolisibu może nasilać jego działania niepożądane. Hamowanie CYP3A przez tukatynib jest nieodwracalne, dlatego efekt narasta w ciągu kilku dni i utrzymuje się kilka dni po odstawieniu tukatynibu, aż do odtworzenia enzymu. Ewentualny niewielki wzrost ekspozycji na tukatynib przez hamowanie BCRP nie jest potwierdzony.

Mechanizm

Tukatynib jest silnym inhibitorem CYP3A, a hamowanie ma charakter inaktywacji zależnej od metabolizmu.^[2] Leniolisib jest eliminowany głównie przez CYP3A4 (95,4%), a silny inhibitor CYP3A4 (itrakonazol) zwiększył ekspozycję na leniolisib 2-krotnie.^[1] Tukatynib zwiększył AUC wrażliwego substratu CYP3A (midazolamu) 5,7-krotnie, więc można oczekiwać wzrostu ekspozycji na leniolisib podobnego jak przy itrakonazolu.^[2] Drugi mechanizm to hamowanie BCRP przez leniolisib przy tukatynibie jako możliwym substracie tego transportera. Ma on charakter teoretyczny i prawdopodobnie niewielkie znaczenie, bo tukatynib jest eliminowany głównie przez CYP2C8.

Monitorować

• działania niepożądane leniolisibu po włączeniu tukatynibu i przez kilka dni po jego odstawieniu
• tolerancja tukatynibu (biegunka, próby wątrobowe) zgodnie z rutynowym nadzorem leczenia onkologicznego

Skutek kliniczny

Zmniejszenie ekspozycji na leniolisib może osłabić kontrolę zespołu aktywowanej kinazy PI3Kδ (APDS) – nawrót limfadenopatii, powiększenia śledziony i zakażeń. Wielkości spadku ekspozycji nie oceniano w badaniach. Nie można też wykluczyć zwiększenia ekspozycji na leniolisib przez hamowanie BCRP, co mogłoby nasilić jego działania niepożądane.

Mechanizm

Enkorafenib jest silnym induktorem CYP3A4 i może zmniejszać skuteczność leków będących substratami tego enzymu^[2]. Leniolisib jest usuwany głównie przez metabolizm oksydacyjny z udziałem CYP3A4, który odpowiada za 95,4% jego metabolizmu^[1]. Należy unikać łączenia leniolisibu z silnymi i umiarkowanie silnymi induktorami CYP3A4, ponieważ mogą one zmniejszać jego ekspozycję i skuteczność^[1]. Enkorafenib hamuje także BCRP^[2], a leniolisib jest substratem tego transportera^[1], co teoretycznie mogłoby zwiększać ekspozycję na leniolisib. Przy umiarkowanej sile hamowania BCRP przeważa prawdopodobnie indukcja CYP3A4, więc oczekiwanym efektem netto jest spadek stężenia leniolisibu.

Monitorować

• objawy kliniczne APDS – wielkość węzłów chłonnych i śledziony
• częstość i ciężkość zakażeń
• działania niepożądane leniolisibu
• odpowiedź na leczenie przeciwnowotworowe

Skutek kliniczny

Należy się spodziewać około dwukrotnego wzrostu stężenia leniolisibu i większego ryzyka jego działań niepożądanych. Jednoczesne podwójne hamowanie PI3Kδ zwiększa ryzyko działań typowych dla tej grupy – ciężkich zakażeń, biegunki i zapalenia jelita grubego, zmian skórnych, zapalenia płuc i uszkodzenia wątroby.

Mechanizm

Duwelisyb i jego główny metabolit silnie hamują CYP3A4^[2]. Leniolisib jest eliminowany prawie wyłącznie przez CYP3A4, a silny inhibitor tego enzymu (itrakonazol) dwukrotnie zwiększył ekspozycję na leniolisib^[1]. Oba leki hamują tę samą izoformę delta kinazy PI3K, więc ich działanie farmakodynamiczne i działania niepożądane mogą się sumować. Hamowanie BCRP przez leniolisib może dodatkowo nieznacznie zwiększać ekspozycję na duwelisyb, ale ten mechanizm ma prawdopodobnie małe znaczenie wobec dominującej eliminacji duwelisybu przez CYP3A4.

Monitorować

• objawy zakażenia (gorączka, kaszel, duszność)
• morfologia krwi z rozmazem
• aminotransferazy i bilirubina
• biegunka i objawy zapalenia jelita grubego
• zmiany skórne
• objawy płucne sugerujące zapalenie płuc

Skutek kliniczny

Najbardziej prawdopodobnym skutkiem jest zmniejszenie stężenia leniolisibu i osłabienie kontroli zespołu aktywowanej kinazy PI3Kδ. Jednoczesne stosowanie leniolisibu z silnymi i umiarkowanymi induktorami CYP3A4 może zmniejszać ekspozycję na leniolisib i jego skuteczność^[1]. Klinicznie może to oznaczać nawrót limfadenopatii, powiększenie śledziony albo częstsze zakażenia. Nie przeprowadzono badania tej pary, więc skali zmiany nie da się określić.

Mechanizm

Worasydenib indukuje CYP3A4, a to może przyspieszać metabolizm leniolisibu. Worasydenib jest silnym induktorem enzymów, których ekspresja zależy od receptora PXR, w tym CYP3A4^[2]. Leniolisib jest usuwany głównie przez metabolizm oksydacyjny z udziałem CYP3A4 (95,4%), a silny inhibitor tego enzymu zwiększa jego ekspozycję 2-krotnie, co wskazuje na umiarkowaną wrażliwość na zmiany aktywności CYP3A4^[1]. Worasydenib hamuje też in vitro BCRP^[2], a leniolisib jest substratem tego transportera^[1]. Ten kierunek mógłby częściowo zwiększać ekspozycję na leniolisib, ale jego znaczenie kliniczne nie jest znane i nie należy zakładać, że zrównoważy indukcję.

Monitorować

• wielkość węzłów chłonnych i śledziony
• częstość i ciężkość zakażeń
• morfologia krwi z rozmazem
• subpopulacje limfocytów B i T zgodnie z praktyką ośrodka immunologicznego
• działania niepożądane leniolisibu po odstawieniu worasydenibu

Skutek kliniczny

Należy oczekiwać około 2-krotnego wzrostu ekspozycji na leniolisib i większego ryzyka jego działań niepożądanych.^[1] Leniolisib nie jest substratem o wąskim indeksie terapeutycznym, więc połączenie nie spełnia warunku przeciwwskazania ujętego przy adagrazybie. Wzrost ekspozycji na adagrazyb przez hamowanie BCRP jest możliwy teoretycznie, ale nie ma danych o jego wielkości.

Mechanizm

Adagrazyb silnie hamuje CYP3A4, także w sposób zależny od czasu, i zwiększa AUC doustnego midazolamu około 21-krotnie.^[2] Leniolisib jest usuwany głównie przez CYP3A4 (95,4%), a silny inhibitor CYP3A4 zwiększa jego ekspozycję 2-krotnie.^[1] Adagrazyb jest substratem BCRP, a leniolisib hamuje BCRP, jednak adagrazyb jest eliminowany głównie przez CYP3A4, więc znaczenie tej drogi jest niepewne i najpewniej małe. Adagrazyb w praktyce nie hamuje istotnie BCRP, bo nie zmienia farmakokinetyki rozuwastatyny.^[2]