Interakcje / Inhibitory kinazy MEK / Inhibitory kinazy MEK i przeciwciała anty-VEGF
Jaki opis pokazać?
Niekorzystna interakcja
Przy jednoczesnym stosowaniu inhibitora kinazy MEK i przeciwciała anty-VEGF połączenie należy stosować tylko w ramach zaplanowanego schematu onkologicznego i pod ścisłym nadzorem w kierunku krwawień, nadciśnienia, zaburzeń czynności serca i powikłań zakrzepowych.
Jeśli przyjmujesz lek z grupy inhibitorów MEK razem z przeciwciałem anty-VEGF, regularnie mierz ciśnienie, nie bierz bez konsultacji leków przeciwbólowych ani przeciwzakrzepowych i od razu zgłoś lekarzowi każde krwawienie, silny ból brzucha lub duszność.
Interakcja klasy Inhibitory kinazy MEK + przeciwciała anty-VEGF
Opis dotyczy wszystkich leków z obu grup.
- Inhibitory kinazy MEK
- selumetynib, trametynib, binimetynib, kobimetynib
- Przeciwciała anty-VEGF
- bewacyzumab, ramucyrumab
Niekorzystna interakcjaInhibitory kinazy MEK (np. selumetynib, trametynib, binimetynib)+ Przeciwciała anty-VEGF (np. bewacyzumab, ramucyrumab) klasaPrzy jednoczesnym stosowaniu inhibitora kinazy MEK i przeciwciała anty-VEGF połączenie należy stosować tylko w ramach zaplanowanego schematu onkologicznego i pod ścisłym nadzorem w kierunku krwawień, nadciśnienia, zaburzeń czynności serca i powikłań zakrzepowych.Jeśli przyjmujesz lek z grupy inhibitorów MEK razem z przeciwciałem anty-VEGF, regularnie mierz ciśnienie, nie bierz bez konsultacji leków przeciwbólowych ani przeciwzakrzepowych i od razu zgłoś lekarzowi każde krwawienie, silny ból brzucha lub duszność.opóźniony (dni)teoretyczne
Niekorzystna interakcja
Jeśli przyjmujesz lek z grupy inhibitorów MEK razem z przeciwciałem anty-VEGF, regularnie mierz ciśnienie, nie bierz bez konsultacji leków przeciwbólowych ani przeciwzakrzepowych i od razu zgłoś lekarzowi każde krwawienie, silny ból brzucha lub duszność.
Leki takie jak trametynib, binimetynib, kobimetynib lub selumetynib oraz bewacyzumab lub ramucyrumab mogą osobno powodować krwawienia, wysokie ciśnienie i problemy z sercem. Gdy przyjmujesz je razem, te działania niepożądane mogą być silniejsze lub pojawiać się częściej. Takie połączenie stosuje się tylko pod stałą opieką onkologa, który regularnie sprawdza ciśnienie, pracę serca i wyniki krwi. Leki przeciwbólowe takie jak ibuprofen czy kwas acetylosalicylowy mogą dodatkowo zwiększać ryzyko krwawienia.
Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się
- krwawienie, które trudno zatrzymać, krwawienie z nosa lub dziąseł
- czarne, smoliste stolce, krew w stolcu, moczu lub w wymiotach
- nagły, silny ból brzucha
- silny ból głowy, zawroty głowy, zaburzenia widzenia lub mowy
- wysokie wyniki pomiaru ciśnienia
- duszność, obrzęki nóg, szybkie męczenie się
- ból, obrzęk lub zaczerwienienie jednej nogi
- nagły ból w klatce piersiowej
- rana, która się nie goi
- ChPL
- nie sprawdzono
- Mechanizm
- PD – sumowanie
- Początek
- opóźniony (dni)
- Dowody
- teoretyczne
Postępowanie
Przy jednoczesnym stosowaniu inhibitora kinazy MEK i przeciwciała anty-VEGF połączenie należy stosować tylko w ramach zaplanowanego schematu onkologicznego i pod ścisłym nadzorem w kierunku krwawień, nadciśnienia, zaburzeń czynności serca i powikłań zakrzepowych. Przed rozpoczęciem leczenia należy wyrównać ciśnienie tętnicze, ocenić frakcję wyrzutową lewej komory i ryzyko krwawienia. Szczególnej ostrożności wymaga jednoczesne podawanie leków przeciwzakrzepowych, przeciwpłytkowych i niesteroidowych leków przeciwzapalnych. Przy istotnym krwawieniu, perforacji przewodu pokarmowego, przełomie nadciśnieniowym lub objawowym spadku frakcji wyrzutowej należy przerwać lub odstawić odpowiedni lek zgodnie z zasadami modyfikacji dawkowania. Przeciwciała anty-VEGF wstrzymuje się przed planowanym zabiegiem chirurgicznym i nie wznawia się do czasu wygojenia rany.
Skutek kliniczny
Połączenie może zwiększać ryzyko poważnych krwawień, w tym z przewodu pokarmowego i wewnątrzczaszkowych, oraz ryzyko perforacji przewodu pokarmowego. Częściej może występować ciężkie nadciśnienie tętnicze, spadek frakcji wyrzutowej lewej komory i niewydolność serca, a także zakrzepica żylna i zatorowość płucna. Przeciwciała anty-VEGF dodatkowo upośledzają gojenie ran, co nakłada się na krwawienia i zmiany skórne wywoływane przez inhibitory MEK.
Mechanizm
Interakcja jest farmakodynamiczna i wspólna dla wszystkich leków obu grup. Inhibitory kinazy MEK i przeciwciała anty-VEGF mają kilka podobnych działań niepożądanych, które przy łączeniu mogą się sumować. Dotyczy to przede wszystkim krwawień, nadciśnienia tętniczego, zaburzeń czynności lewej komory serca, powikłań zakrzepowo-zatorowych oraz uszkodzeń przewodu pokarmowego, łącznie z perforacją. Interakcja farmakokinetyczna jest mało prawdopodobna, ponieważ przeciwciała monoklonalne nie są metabolizowane przez enzymy cytochromu P450 i nie wpływają na transport inhibitorów MEK.
Monitorować
- ciśnienie tętnicze przed każdym podaniem przeciwciała anty-VEGF i regularnie w domu
- frakcja wyrzutowa lewej komory (echokardiografia) przed leczeniem i okresowo w jego trakcie
- objawy krwawienia oraz morfologia krwi z oceną hemoglobiny i płytek krwi
- objawy zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej
- białkomocz w badaniu moczu
- ból brzucha i objawy perforacji przewodu pokarmowego
- gojenie ran i stan skóry
- badanie okulistyczne przy zaburzeniach widzenia
Kiedy ocena się zmienia
| Doszklistkowadroga podania · przeciwciała anty-VEGF | ryzyko maleje | Bewacyzumab podawany doszklistkowo w leczeniu chorób siatkówki osiąga bardzo małe stężenia w krążeniu ogólnym, dlatego ryzyko sumowania się krwawień, nadciśnienia i powikłań sercowo-naczyniowych jest znacznie mniejsze niż przy podaniu dożylnym. Inhibitory kinazy MEK mogą jednak uszkadzać siatkówkę, w tym powodować odwarstwienie nabłonka barwnikowego i zakrzep żyły siatkówki, dlatego pacjent wymaga koordynacji opieki między onkologiem a okulistą. |
Alkohol przy tych lekach
Inhibitory kinazy MEK a alkohol: brak opisu w bazie.
Przeciwciała anty-VEGF a alkohol: brak opisu w bazie.
Inne interakcje tych leków 58
Niekorzystna interakcjaNLPZ okulistyczne (np. bromfenak, nepafenak, pranoprofen)+ Przeciwciała anty-VEGF (np. bewacyzumab, ramucyrumab) klasaPrzy jednoczesnym stosowaniu NLPZ w kroplach do oczu i przeciwciała anty-VEGF stosuj krople najkrócej, jak to możliwe, i obserwuj oko pod kątem krwawienia oraz zaburzeń gojenia.Jeśli stosujesz krople przeciwzapalne do oczu z grupy NLPZ i jednocześnie dostajesz lek z grupy przeciwciał anty-VEGF, używaj kropli tylko tak długo, jak zalecił okulista, i powiedz mu oraz onkologowi o obu lekach, szczególnie przed zabiegiem na oku.nieznanyteoretyczne
Niekorzystna interakcja
Jeśli stosujesz krople przeciwzapalne do oczu z grupy NLPZ i jednocześnie dostajesz lek z grupy przeciwciał anty-VEGF, używaj kropli tylko tak długo, jak zalecił okulista, i powiedz mu oraz onkologowi o obu lekach, szczególnie przed zabiegiem na oku.
Krople przeciwzapalne do oczu, takie jak bromfenak, nepafenak, pranoprofen czy ketorolak, mogą nieco utrudniać krzepnięcie krwi w oku i spowalniać jego gojenie. Leki podawane we wlewach w leczeniu nowotworów, takie jak bewacyzumab czy ramucyrumab, też spowalniają gojenie i zwiększają skłonność do krwawień. Gdy stosujesz je razem, zwłaszcza po operacji oka, ryzyko krwawienia w oku i wolniejszego gojenia może być większe. Do krwi przedostaje się niewiele leku z kropli, dlatego ryzyko dotyczy głównie samego oka.
Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się
- czerwona plama krwi na białku oka, która się powiększa
- krew widoczna w oku przed tęczówką
- nasilający się ból oka
- pogorszenie widzenia lub zamglone widzenie
- rana po operacji oka, która się nie goi, łzawienie i światłowstręt utrzymujące się dłużej niż zwykle
- ChPL
- nie sprawdzono
- Mechanizm
- PD – sumowanie
- Początek
- nieznany
- Dowody
- teoretyczne
Postępowanie
Przy jednoczesnym stosowaniu NLPZ w kroplach do oczu i przeciwciała anty-VEGF stosuj krople najkrócej, jak to możliwe, i obserwuj oko pod kątem krwawienia oraz zaburzeń gojenia. Szczególną ostrożność zachowaj w okresie okołooperacyjnym, na przykład przy operacji zaćmy u pacjenta leczonego onkologicznie bewacyzumabem lub ramucyrumabem. Termin zabiegu i leczenia przeciwciałem należy uzgodnić z onkologiem, ponieważ leki te same opóźniają gojenie ran. Nie przedłużaj stosowania bromfenaku, nepafenaku, pranoprofenu ani ketorolaku ponad zalecany okres pooperacyjny bez kontroli okulistycznej. U pacjentów z dodatkowymi czynnikami ryzyka krwawienia, takimi jak leki przeciwkrzepliwe, leki przeciwpłytkowe lub małopłytkowość, rozważ zastąpienie NLPZ kortykosteroidem do oka.
Skutek kliniczny
Możliwe zwiększone ryzyko krwawienia w obrębie oka, na przykład krwawienia do komory przedniej lub podspojówkowego, zwłaszcza w okresie okołooperacyjnym. Możliwe jest też opóźnione gojenie rany pooperacyjnej i nabłonka rogówki, a przy dłuższym stosowaniu kropli większe ryzyko keratopatii, w tym ścieńczenia rogówki. Przy kroplach do oczu wchłanianie do krwi jest małe, więc ryzyko krwawień ogólnoustrojowych jest niskie. Głównym problemem pozostają powikłania miejscowe w oku.
Mechanizm
Niesteroidowe leki przeciwzapalne podawane do oka hamują cyklooksygenazę i syntezę prostaglandyn oraz tromboksanu w tkankach oka. W efekcie osłabiają miejscową agregację płytek, mogą wydłużać czas krwawienia i spowalniają gojenie nabłonka rogówki. Przeciwciała blokujące szlak VEGF (bewacyzumab wiąże sam czynnik VEGF, ramucyrumab blokuje jego receptor VEGFR-2) upośledzają naprawę naczyń i gojenie ran. Ogólnoustrojowo zwiększają też ryzyko krwawień i perforacji. Oba efekty się sumują i prowadzą do większej skłonności do krwawień i wolniejszego gojenia, zwłaszcza po zabiegach na oku. Interakcja ma charakter farmakodynamiczny i jest wspólna dla wszystkich leków obu grup. Brak danych dla części par wynika z luk w badaniach, a nie z innej farmakologii tych leków.
Monitorować
- objawy krwawienia w obrębie oka (krwawienie podspojówkowe, krwawienie do komory przedniej)
- gojenie rany pooperacyjnej i nabłonka rogówki w badaniu w lampie szczelinowej
- objawy keratopatii przy dłuższym stosowaniu kropli (ubytki nabłonka, ścieńczenie rogówki)
- jednoczesne stosowanie innych leków zwiększających ryzyko krwawienia
- liczba płytek krwi u pacjentów leczonych onkologicznie
Kiedy ocena się zmienia
| Ogólnoustrojowa (ketorolak doustnie lub we wstrzyknięciu)droga podania · NLPZ okulistyczne | ryzyko rośnie | Ketorolak podawany ogólnoustrojowo w połączeniu z bewacyzumabem lub ramucyrumabem istotnie zwiększa ryzyko poważnych krwawień, w tym z przewodu pokarmowego, oraz perforacji przewodu pokarmowego. Takiego połączenia należy unikać. |
| Doszklistkowa (bewacyzumab do oka)droga podania · przeciwciała anty-VEGF | inne zalecenie | Przy doszklistkowym podaniu bewacyzumabu ekspozycja ogólnoustrojowa jest mała, a ryzyko dotyczy głównie miejscowych powikłań w oku. Krótkotrwałe krople z NLPZ zwykle można stosować pod kontrolą okulisty, z obserwacją miejsca iniekcji pod kątem krwawienia. |
| Dłużej niż zalecany okres pooperacyjnyczas leczenia · NLPZ okulistyczne | ryzyko rośnie | Długotrwałe stosowanie NLPZ do oka zwiększa ryzyko keratopatii, w tym ubytków nabłonka i ścieńczenia rogówki. U pacjenta z upośledzonym gojeniem przez lek anty-VEGF to ryzyko jest wyższe. Wymagana jest regularna kontrola rogówki albo zamiana na kortykosteroid. |
| Okres okołooperacyjny zabiegu na okuodstep · pacjent | inne zalecenie | W okresie okołooperacyjnym termin zabiegu na oku należy uzgodnić z onkologiem prowadzącym leczenie bewacyzumabem lub ramucyrumabem, ponieważ leki te opóźniają gojenie ran. NLPZ do oka warto wtedy stosować najkrócej, jak to możliwe, albo zastąpić je kortykosteroidem. |
Niekorzystna interakcjaNLPZ – oksykamy (np. meloksykam, piroksykam, lornoksykam)+ Przeciwciała anty-VEGF (np. bewacyzumab, ramucyrumab) klasaPrzy jednoczesnym stosowaniu oksykamu i przeciwciała anty-VEGF należy unikać długotrwałego leczenia oksykamem, a jeśli jest ono konieczne, stosować najmniejszą skuteczną dawkę przez możliwie najkrótszy czas pod kontrolą objawów krwawienia, ciśnienia tętniczego i czynności nerek.Jeśli jesteś leczony lekiem przeciwnowotworowym z grupy anty-VEGF, nie przyjmuj leków przeciwzapalnych z grupy oksykamów bez zgody lekarza prowadzącego i na ból wybierz raczej paracetamol.opóźniony (dni)teoretyczne
Niekorzystna interakcja
Jeśli jesteś leczony lekiem przeciwnowotworowym z grupy anty-VEGF, nie przyjmuj leków przeciwzapalnych z grupy oksykamów bez zgody lekarza prowadzącego i na ból wybierz raczej paracetamol.
Leki przeciwzapalne z grupy oksykamów, takie jak meloksykam, piroksykam czy lornoksykam, oraz leki przeciwnowotworowe podawane we wlewie, takie jak bewacyzumab czy ramucyrumab, mogą osobno powodować krwawienia, uszkodzenie żołądka lub jelit oraz wzrost ciśnienia. Gdy przyjmujesz je razem, to ryzyko się sumuje. Najgroźniejsze jest krwawienie z przewodu pokarmowego i przedziurawienie jelita. Na ból zwykle bezpieczniej jest przyjąć paracetamol.
Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się
- czarne, smoliste stolce lub krew w stolcu
- wymioty z krwią lub treścią przypominającą fusy od kawy
- nagły, silny ból brzucha
- nietypowe siniaki, krwawienie z nosa lub dziąseł
- silny ból głowy, zawroty głowy lub bardzo wysokie ciśnienie
- obrzęki nóg lub wyraźnie mniej oddawanego moczu
- ChPL
- nie sprawdzono
- Mechanizm
- PD – sumowanie
- Początek
- opóźniony (dni)
- Dowody
- teoretyczne
Postępowanie
Przy jednoczesnym stosowaniu oksykamu i przeciwciała anty-VEGF należy unikać długotrwałego leczenia oksykamem, a jeśli jest ono konieczne, stosować najmniejszą skuteczną dawkę przez możliwie najkrótszy czas pod kontrolą objawów krwawienia, ciśnienia tętniczego i czynności nerek. Do leczenia bólu u pacjenta otrzymującego bewacyzumab lub ramucyrumab w pierwszej kolejności warto wybrać paracetamol. Jeśli NLPZ jest niezbędny, należy rozważyć osłonę inhibitorem pompy protonowej i unikać łączenia z lekami przeciwkrzepliwymi, przeciwpłytkowymi oraz glikokortykosteroidami. Ze względu na długi okres półtrwania piroksykamu i meloksykamu działanie na błonę śluzową i płytki utrzymuje się kilka dni po odstawieniu, co ma znaczenie przed planowanym zabiegiem chirurgicznym. Lekarza prowadzącego leczenie onkologiczne trzeba poinformować o każdym stosowaniu NLPZ, także bez recepty.
Skutek kliniczny
Rośnie ryzyko krwawień, zwłaszcza z przewodu pokarmowego, oraz perforacji przewodu pokarmowego, która może zagrażać życiu. Oksykamy mogą nasilać nadciśnienie tętnicze wywołane przez lek anty-VEGF i pogarszać czynność nerek u pacjentów z białkomoczem. Ryzyko jest największe przy długotrwałym stosowaniu oksykamu, w starszym wieku, przy wcześniejszej chorobie wrzodowej, uchyleniach jelita, nowotworze w obrębie jamy brzusznej oraz przy jednoczesnym stosowaniu leków przeciwkrzepliwych, przeciwpłytkowych lub glikokortykosteroidów.
Mechanizm
Interakcja jest farmakodynamiczna i wspólna dla wszystkich oksykamów oraz obu przeciwciał anty-VEGF. Oksykamy hamują cyklooksygenazę, przez co zmniejszają agregację płytek, osłabiają ochronę błony śluzowej przewodu pokarmowego, zatrzymują sód i wodę oraz pogarszają przepływ nerkowy. Przeciwciała anty-VEGF blokują szlak czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego, co upośledza naprawę naczyń i gojenie tkanek, sprzyja krwawieniom i perforacji przewodu pokarmowego oraz wywołuje nadciśnienie tętnicze i białkomocz. Działania niepożądane obu grup nakładają się na siebie. Nie ma interakcji farmakokinetycznej, ponieważ przeciwciała nie są metabolizowane przez enzymy wątrobowe i nie wpływają na losy oksykamów w organizmie. Brak wpisów dla lornoksykamu i bewacyzumabu wynika z braku danych, a nie z odmiennej farmakologii, więc mechanizm dotyczy ich w tym samym stopniu.
Monitorować
- objawy krwawienia z przewodu pokarmowego (smoliste stolce, wymioty z krwią)
- ból brzucha sugerujący perforację
- ciśnienie tętnicze
- morfologia krwi (hemoglobina)
- stężenie kreatyniny i eGFR
- białkomocz w badaniu moczu
Kiedy ocena się zmienia
| Doszklistkowadroga podania · przeciwciała anty-VEGF | ryzyko maleje | Bewacyzumab podawany doszklistkowo w okulistyce osiąga bardzo małe stężenia ogólnoustrojowe, więc sumowanie ryzyka krwawień i perforacji z oksykamem ma niewielkie znaczenie kliniczne. |
| Miejscowa (żel, plaster na skórę)postać · NLPZ – oksykamy | ryzyko maleje | Oksykam stosowany na skórę na ograniczonej powierzchni daje małe stężenie we krwi, więc istotne nasilenie ryzyka krwawień i perforacji jest mało prawdopodobne. |
| Powyżej kilku dni stosowaniaczas leczenia · NLPZ – oksykamy | ryzyko rośnie | Długotrwałe stosowanie oksykamu, szczególnie piroksykamu, wyraźnie zwiększa ryzyko powikłań w przewodzie pokarmowym i nasila nadciśnienie oraz uszkodzenie nerek w trakcie terapii anty-VEGF. |
| wiek ≥ 65 latpacjent | ryzyko rośnie | U osób starszych ryzyko krwawienia z przewodu pokarmowego i uszkodzenia nerek przy NLPZ jest większe, co dodatkowo nasila skutki połączenia z lekiem anty-VEGF. |
| Okres okołozabiegowykolejność włączenia · przeciwciała anty-VEGF | inne zalecenie | Przed planowanym zabiegiem i w okresie gojenia rany u pacjenta leczonego lekiem anty-VEGF należy unikać oksykamów, uwzględniając kilkudniowe utrzymywanie się działania piroksykamu i meloksykamu po odstawieniu. |
Niekorzystna interakcjaNLPZ – pochodne kwasu octowego (np. diklofenak, aceklofenak, indometacyna)+ Przeciwciała anty-VEGF (np. bewacyzumab, ramucyrumab) klasaPrzy jednoczesnym stosowaniu NLPZ z grupy pochodnych kwasu octowego i przeciwciała anty-VEGF należy unikać ogólnoustrojowego, zwłaszcza długotrwałego podawania NLPZ i w miarę możliwości wybrać inny lek przeciwbólowy.Gdy otrzymujesz lek przeciwnowotworowy z grupy anty-VEGF, nie przyjmuj na własną rękę tabletek, czopków ani zastrzyków z lekami przeciwbólowymi z grupy NLPZ, takimi jak diklofenak czy indometacyna, tylko zapytaj lekarza prowadzącego lub farmaceutę o bezpieczniejszy lek przeciwbólowy.nieznanyteoretyczne
Niekorzystna interakcja
Gdy otrzymujesz lek przeciwnowotworowy z grupy anty-VEGF, nie przyjmuj na własną rękę tabletek, czopków ani zastrzyków z lekami przeciwbólowymi z grupy NLPZ, takimi jak diklofenak czy indometacyna, tylko zapytaj lekarza prowadzącego lub farmaceutę o bezpieczniejszy lek przeciwbólowy.
Bewacyzumab i ramucyrumab to leki przeciwnowotworowe, które mogą zwiększać skłonność do krwawień i utrudniać gojenie się ran oraz błony śluzowej żołądka i jelit. Leki przeciwbólowe i przeciwzapalne, takie jak diklofenak, aceklofenak czy indometacyna, przyjmowane w tabletkach, czopkach lub zastrzykach również drażnią żołądek i jelita, podnoszą ciśnienie i obciążają nerki. Razem mogą zwiększać ryzyko krwawienia z przewodu pokarmowego, a nawet przedziurawienia żołądka lub jelita. Żele i plastry z diklofenakiem na skórę są zwykle bezpieczne.
Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się
- czarne, smoliste stolce
- wymioty z krwią lub treścią przypominającą fusy od kawy
- nagły, silny ból brzucha
- nietypowe siniaki lub krwawienia z nosa i dziąseł
- silny ból głowy lub bardzo wysokie ciśnienie
- wyraźne zmniejszenie ilości oddawanego moczu lub obrzęki
- rana, która nie chce się goić
- ChPL
- nie sprawdzono
- Mechanizm
- PD – sumowanie
- Początek
- nieznany
- Dowody
- teoretyczne
Postępowanie
Przy jednoczesnym stosowaniu NLPZ z grupy pochodnych kwasu octowego i przeciwciała anty-VEGF należy unikać ogólnoustrojowego, zwłaszcza długotrwałego podawania NLPZ i w miarę możliwości wybrać inny lek przeciwbólowy. Dotyczy to diklofenaku, aceklofenaku, indometacyny i acemetacyny podawanych doustnie, doodbytniczo lub pozajelitowo razem z bewacyzumabem albo ramucyrumabem. Jeśli NLPZ jest niezbędny, należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę przez możliwie najkrótszy czas, rozważyć osłonę inhibitorem pompy protonowej i uzgodnić leczenie z onkologiem. NLPZ szczególnie nie należy podawać w okresie okołooperacyjnym, u pacjentów z przebytym krwawieniem lub owrzodzeniem, z zapaleniem uchyłków, z guzem naciekającym przewód pokarmowy ani u osób przyjmujących leki przeciwkrzepliwe lub przeciwpłytkowe. Diklofenak epolamina w plastrze oraz miejscowe postacie diklofenaku można zwykle stosować bez tych ograniczeń.
Skutek kliniczny
Połączenie zwiększa ryzyko krwawienia z przewodu pokarmowego, owrzodzeń i perforacji przewodu pokarmowego oraz zaburzeń gojenia ran. Może też nasilać nadciśnienie tętnicze i pogarszać czynność nerek, zwłaszcza u pacjentów z białkomoczem, odwodnieniem lub przewlekłą chorobą nerek. Perforacja i masywne krwawienie są stanami zagrożenia życia.
Mechanizm
Interakcja jest farmakodynamiczna i addytywna, wspólna dla ogólnoustrojowo podawanych NLPZ z grupy pochodnych kwasu octowego oraz bewacyzumabu i ramucyrumabu. Przeciwciała anty-VEGF hamują szlak VEGF/VEGFR-2, co upośledza naprawę śródbłonka i błony śluzowej, utrudnia gojenie ran oraz sprzyja krwawieniom, perforacji przewodu pokarmowego, nadciśnieniu tętniczemu i białkomoczowi. NLPZ hamują cyklooksygenazę, co zmniejsza ochronne działanie prostaglandyn na błonę śluzową żołądka i jelit, osłabia agregację płytek krwi, sprzyja zatrzymywaniu sodu i wzrostowi ciśnienia tętniczego oraz zmniejsza przepływ nerkowy. Te działania nakładają się na siebie, a żaden z leków nie zmienia stężenia drugiego.
Monitorować
- objawy krwawienia z przewodu pokarmowego (smoliste stolce, wymioty z krwią)
- ból brzucha jako możliwy objaw perforacji
- morfologia krwi (hemoglobina)
- ciśnienie tętnicze
- kreatynina i eGFR
- białkomocz
- gojenie ran
Kiedy ocena się zmienia
| Miejscowa (żel, plaster na skórę)postać · NLPZ – pochodne kwasu octowego | ryzyko maleje | Miejscowe postacie diklofenaku, w tym diklofenak epolamina w plastrze, dają bardzo małe stężenia ogólnoustrojowe i nie zwiększają istotnie ryzyka krwawienia ani perforacji. |
| Doszklistkowadroga podania · przeciwciała anty-VEGF | ryzyko maleje | Bewacyzumab podawany doszklistkowo w okulistyce osiąga małe stężenia ogólnoustrojowe, więc addytywne ryzyko krwawienia z przewodu pokarmowego i perforacji jest niewielkie. |
| Kilka dni regularnego stosowaniaczas leczenia · NLPZ – pochodne kwasu octowego | ryzyko rośnie | Regularne, długotrwałe przyjmowanie NLPZ ogólnoustrojowo w trakcie terapii anty-VEGF wyraźnie zwiększa ryzyko owrzodzeń, krwawienia i perforacji. |
| wiek ≥ 65 latpacjent | ryzyko rośnie | U osób starszych ryzyko krwawienia z przewodu pokarmowego, nadciśnienia i pogorszenia czynności nerek jest większe. |
| eGFR ≤ 60 ml/min/1,73 m²pacjent | ryzyko rośnie | Przy obniżonym eGFR NLPZ łatwiej pogarszają czynność nerek, a przeciwciała anty-VEGF mogą dodatkowo nasilać białkomocz. |
Niekorzystna interakcjaNLPZ – pochodne kwasu propionowego (np. ibuprofen, ketoprofen, deksketoprofen)+ Przeciwciała anty-VEGF (np. bewacyzumab, ramucyrumab) klasaPrzy jednoczesnym stosowaniu NLPZ z grupy pochodnych kwasu propionowego i przeciwciała anty-VEGF należy unikać regularnego, ogólnoustrojowego przyjmowania NLPZ i w miarę możliwości wybrać inny lek przeciwbólowy.W trakcie leczenia przeciwciałem anty-VEGF nie przyjmuj na własną rękę leków przeciwbólowych z grupy NLPZ i zapytaj onkologa lub farmaceutę o bezpieczniejszy lek, na przykład paracetamol.nieznanyteoretyczne
Niekorzystna interakcja
W trakcie leczenia przeciwciałem anty-VEGF nie przyjmuj na własną rękę leków przeciwbólowych z grupy NLPZ i zapytaj onkologa lub farmaceutę o bezpieczniejszy lek, na przykład paracetamol.
Leki przeciwbólowe i przeciwzapalne, takie jak ibuprofen, ketoprofen, deksketoprofen czy naproksen, mogą podrażniać żołądek i jelita oraz utrudniać krzepnięcie krwi. Leki onkologiczne bewacyzumab i ramucyrumab też zwiększają ryzyko krwawień i uszkodzenia ściany przewodu pokarmowego, a do tego mogą podnosić ciśnienie i obciążać nerki. Przyjmowane razem nasilają te działania, dlatego przy bólu lub gorączce zwykle lepszy jest paracetamol.
Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się
- czarne, smoliste stolce
- wymioty z krwią lub treścią przypominającą fusy z kawy
- nagły, silny ból brzucha
- nietypowe siniaki, krwawienie z nosa lub dziąseł
- silny ból głowy lub wyraźnie podwyższone ciśnienie
- pienienie się moczu, obrzęki nóg lub twarzy
- rana, która nie chce się goić
- ChPL
- nie sprawdzono
- Mechanizm
- PD – sumowanie
- Początek
- nieznany
- Dowody
- teoretyczne
Postępowanie
Przy jednoczesnym stosowaniu NLPZ z grupy pochodnych kwasu propionowego i przeciwciała anty-VEGF należy unikać regularnego, ogólnoustrojowego przyjmowania NLPZ i w miarę możliwości wybrać inny lek przeciwbólowy. Lekiem pierwszego wyboru w bólu łagodnym i umiarkowanym jest paracetamol, a w bólu nowotworowym silniejszym można rozważyć opioidy. Jeśli ibuprofen, ketoprofen, deksketoprofen, naproksen lub deksibuprofen są konieczne, należy podawać je w najmniejszej skutecznej dawce i możliwie krótko. Warto wtedy rozważyć osłonę inhibitorem pompy protonowej, zwłaszcza u osób z przebytą chorobą wrzodową, krwawieniem lub otrzymujących leki przeciwkrzepliwe albo glikokortykosteroidy. Interakcja dotyczy w tym samym stopniu bewacyzumabu i ramucyrumabu. U pacjentów z nadciśnieniem, białkomoczem lub upośledzoną czynnością nerek NLPZ należy stosować ze szczególną ostrożnością albo z nich zrezygnować.
Skutek kliniczny
Rośnie ryzyko krwawień, zwłaszcza z przewodu pokarmowego, oraz owrzodzenia i perforacji żołądka lub jelit. Możliwe jest też nasilenie nadciśnienia tętniczego, pogorszenie czynności nerek i nasilenie białkomoczu. NLPZ mogą dodatkowo maskować gorączkę i ból brzucha, które bywają pierwszymi objawami perforacji.
Mechanizm
Interakcja ma charakter farmakodynamiczny i polega na sumowaniu się działań niepożądanych obu grup. NLPZ z grupy pochodnych kwasu propionowego hamują cyklooksygenazę. W efekcie osłabiają agregację płytek, uszkadzają błonę śluzową żołądka i jelit oraz zmniejszają nerkowy przepływ krwi zależny od prostaglandyn. Przeciwciała anty-VEGF hamują szlak VEGF, co upośledza naprawę śródbłonka i gojenie tkanek. Zwiększają też ryzyko krwawień i perforacji przewodu pokarmowego oraz powodują nadciśnienie tętnicze i białkomocz. Mechanizm nie zależy od metabolizmu ani transportu leków. Dlatego dotyczy wszystkich NLPZ z tej grupy podawanych ogólnoustrojowo oraz obu przeciwciał – zarówno bewacyzumabu, jak i ramucyrumabu.
Monitorować
- ciśnienie tętnicze
- białkomocz w badaniu moczu
- stężenie kreatyniny i eGFR
- morfologia krwi ze stężeniem hemoglobiny
- objawy krwawienia z przewodu pokarmowego (smoliste stolce, wymioty z krwią)
- objawy perforacji (nagły silny ból brzucha, gorączka)
- gojenie się ran
Kiedy ocena się zmienia
| Miejscowa (żel, krem, plaster na skórę)postać · NLPZ – pochodne kwasu propionowego | ryzyko maleje | NLPZ stosowane miejscowo na skórę dają niewielkie stężenia ogólnoustrojowe, więc ryzyko krwawienia i perforacji jest znacznie mniejsze. Należy unikać stosowania na duże powierzchnie, pod opatrunkiem okluzyjnym i przez długi czas. |
| Doszklistkowa (iniekcja do oka)droga podania · przeciwciała anty-VEGF | ryzyko maleje | Bewacyzumab podawany doszklistkowo w leczeniu chorób siatkówki osiąga małe stężenia ogólnoustrojowe, więc ryzyko interakcji z NLPZ przyjmowanymi doustnie jest znacznie mniejsze niż przy podaniu dożylnym. Krótkotrwałe stosowanie NLPZ jest zwykle akceptowalne. |
| Stosowanie regularne, codzienneczas leczenia · NLPZ – pochodne kwasu propionowego | ryzyko rośnie | Ryzyko owrzodzeń, krwawień i uszkodzenia nerek rośnie z czasem stosowania i dawką NLPZ. Regularne przyjmowanie w trakcie terapii anty-VEGF wymaga uzgodnienia z onkologiem i osłony żołądka. |
| wiek ≥ 65 latpacjent | ryzyko rośnie | U osób starszych częściej występują krwawienia z przewodu pokarmowego po NLPZ, nadciśnienie i upośledzenie czynności nerek, co nasila skutki interakcji. |
| eGFR ≤ 60 ml/min/1,73 m²pacjent | ryzyko rośnie | Przy upośledzonej czynności nerek NLPZ dodatkowo zmniejszają przepływ nerkowy, a przeciwciała anty-VEGF mogą nasilać białkomocz. Należy unikać NLPZ albo ściśle kontrolować kreatyninę i białkomocz. |
Niekorzystna interakcjaAnalogi puryn (np. klofarabina, kladrybina, merkaptopuryna)+ Inhibitory kinazy MEK (np. selumetynib, trametynib, binimetynib) klasaPrzy jednoczesnym stosowaniu analogu puryn i inhibitora kinazy MEK połączenie jest dopuszczalne tylko pod ścisłą kontrolą morfologii krwi i parametrów wątrobowych, a decyzję o nim podejmuje lekarz prowadzący leczenie przeciwnowotworowe.Jeśli przyjmujesz jednocześnie lek z grupy analogów puryn i inhibitor kinazy MEK, regularnie wykonuj zlecone badania krwi i pilnie zgłoś się do lekarza przy gorączce, krwawieniu lub zażółceniu skóry.opóźniony (dni)teoretyczne
Niekorzystna interakcja
Jeśli przyjmujesz jednocześnie lek z grupy analogów puryn i inhibitor kinazy MEK, regularnie wykonuj zlecone badania krwi i pilnie zgłoś się do lekarza przy gorączce, krwawieniu lub zażółceniu skóry.
Leki z grupy analogów puryn, np. merkaptopuryna, kladrybina czy fludarabina, osłabiają szpik kostny, który wytwarza krwinki. Leki z grupy inhibitorów MEK, np. trametynib, kobimetynib czy selumetynib, mogą obciążać wątrobę i zwiększać skłonność do krwawień. Gdy przyjmujesz oba rodzaje leków naraz, rośnie ryzyko zakażeń, krwawień i uszkodzenia wątroby. Lekarz może je łączyć, ale wymaga to częstych badań krwi.
Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się
- gorączka, dreszcze lub inne objawy zakażenia
- łatwe powstawanie siniaków, krwawienie z nosa lub dziąseł
- krew w moczu lub stolcu albo czarny stolec
- zażółcenie skóry lub oczu, ciemny mocz
- silne zmęczenie, bladość, duszność przy wysiłku
- ChPL
- nie sprawdzono
- Mechanizm
- PD – sumowanie
- Początek
- opóźniony (dni)
- Dowody
- teoretyczne
Postępowanie
Przy jednoczesnym stosowaniu analogu puryn i inhibitora kinazy MEK połączenie jest dopuszczalne tylko pod ścisłą kontrolą morfologii krwi i parametrów wątrobowych, a decyzję o nim podejmuje lekarz prowadzący leczenie przeciwnowotworowe. Przed rozpoczęciem drugiego leku należy upewnić się, że liczba neutrofili, płytek i limfocytów oraz aktywność aminotransferaz są akceptowalne. Przy merkaptopurynie i tioguaninie szczególnie istotne jest uwzględnienie niedoboru TPMT lub NUDT15, który zwielokrotnia ich mielotoksyczność. Przy kobimetynibie, trametynibie i binimetynibie należy zwrócić uwagę na objawy krwawienia, zwłaszcza gdy liczba płytek spada. Po kladrybinie i fludarabinie należy pamiętać o długotrwałej limfopenii i rozważyć profilaktykę zakażeń oportunistycznych zgodnie z lokalnymi zasadami. W razie istotnej cytopenii lub wzrostu aminotransferaz wstrzymuje się lub zmniejsza dawkę leku zgodnie z zasadami modyfikacji dawek obu preparatów.
Skutek kliniczny
Rośnie ryzyko ciężkiej mielosupresji z zakażeniami, w tym oportunistycznymi, ryzyko krwawień przy małopłytkowości nałożonej na skłonność do krwotoków po inhibitorach MEK oraz ryzyko polekowego uszkodzenia wątroby. Skutki narastają w ciągu tygodni leczenia, a limfopenia po kladrybinie i fludarabinie może utrzymywać się miesiącami.
Mechanizm
Interakcja jest farmakodynamiczna i wspólna dla całej klasy. Analogi puryn hamują syntezę DNA i silnie uszkadzają szpik, co powoduje neutropenię, małopłytkowość, niedokrwistość i głęboką limfopenię. Merkaptopuryna, tioguanina i klofarabina są ponadto hepatotoksyczne. Inhibitory kinazy MEK same mogą uszkadzać wątrobę, zwiększać skłonność do krwawień oraz powodować niedokrwistość i limfopenię. Działania te się sumują. Nie jest znana istotna interakcja farmakokinetyczna, ponieważ analogi puryn nie są metabolizowane przez CYP3A4 i nie wpływają na metabolizm inhibitorów MEK.
Monitorować
- morfologia krwi z rozmazem (neutrofile, płytki, limfocyty, hemoglobina) przed leczeniem i regularnie w jego trakcie
- AlAT, AspAT, bilirubina i fosfataza zasadowa
- objawy krwawienia
- objawy zakażenia i gorączka
- czynność nerek przy fludarabinie, kladrybinie i klofarabinie
Kiedy ocena się zmienia
| eGFR ≤ 60analogi puryn | ryzyko rośnie | Fludarabina, kladrybina i klofarabina są w dużej mierze wydalane przez nerki. Przy upośledzonej czynności nerek kumulują się, co nasila mielosupresję i zwiększa ryzyko powikłań przy jednoczesnym stosowaniu inhibitora MEK. Konieczne jest dostosowanie dawki analogu puryn i częstsza kontrola morfologii. |
Niekorzystna interakcjaAntagoniści witaminy K (np. acenokumarol, warfaryna)+ Przeciwciała anty-VEGF (np. bewacyzumab, ramucyrumab) klasaPrzy jednoczesnym stosowaniu antagonisty witaminy K i przeciwciała anty-VEGF należy częściej kontrolować INR i aktywnie wypatrywać objawów krwawienia.Jeśli przyjmujesz warfarynę lub acenokumarol i dostajesz bewacyzumab lub ramucyrumab, częściej badaj INR, powiedz onkologowi o leku rozrzedzającym krew i nie przerywaj ani nie zmieniaj dawki żadnego z leków bez rozmowy z lekarzem.nieznanyopisy przypadków
Niekorzystna interakcja
Jeśli przyjmujesz warfarynę lub acenokumarol i dostajesz bewacyzumab lub ramucyrumab, częściej badaj INR, powiedz onkologowi o leku rozrzedzającym krew i nie przerywaj ani nie zmieniaj dawki żadnego z leków bez rozmowy z lekarzem.
Leki rozrzedzające krew, takie jak warfaryna i acenokumarol, razem z lekami onkologicznymi z grupy przeciwciał anty-VEGF, takimi jak bewacyzumab i ramucyrumab, zwiększają ryzyko krwawień. Oba rodzaje leków działają na krzepnięcie krwi lub naczynia krwionośne, więc ich działanie się sumuje. Dodatkowo chemioterapia podawana razem z tymi przeciwciałami może sprawić, że wynik INR będzie się zmieniał. Dlatego w czasie takiego leczenia trzeba częściej badać INR i uważnie obserwować organizm.
Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się
- czarne, smoliste stolce lub krew w stolcu
- wymioty z krwią lub treścią przypominającą fusy od kawy
- odkrztuszanie krwi
- krew w moczu
- przedłużające się krwawienie z nosa lub dziąseł
- duże siniaki bez wyraźnej przyczyny
- nagły, silny ból brzucha, zwłaszcza z gorączką
- silny ból głowy, zaburzenia mowy lub widzenia, osłabienie jednej strony ciała
- ChPL
- nie sprawdzono
- Mechanizm
- PD – sumowanie
- Początek
- nieznany
- Dowody
- opisy przypadków
Postępowanie
Przy jednoczesnym stosowaniu antagonisty witaminy K i przeciwciała anty-VEGF należy częściej kontrolować INR i aktywnie wypatrywać objawów krwawienia. Połączenie nie jest przeciwwskazane, ale wymaga oceny ryzyka krwawienia przed rozpoczęciem leczenia przeciwciałem, zwłaszcza u chorych z guzem naciekającym duże naczynia, krwiopluciem w wywiadzie, niedawnym krwawieniem lub zabiegiem chirurgicznym. Na początku leczenia bewacyzumabem lub ramucyrumabem oraz przy każdej zmianie schematu chemioterapii INR kontroluje się częściej niż zwykle, bo leki towarzyszące, szczególnie fluoropirymidyny, mogą znacząco nasilać działanie warfaryny i acenokumarolu. U chorych onkologicznych wymagających leczenia przeciwzakrzepowego warto rozważyć, czy antagonista witaminy K jest najlepszym wyborem, ponieważ inne leki przeciwzakrzepowe dają stabilniejszą kontrolę, choć także nasilają ryzyko krwawień z lekami anty-VEGF. Przy krwawieniu ciężkim lub perforacji przeciwciało anty-VEGF odstawia się na stałe, a leczenie przeciwzakrzepowe modyfikuje według stanu chorego. Przed planowym zabiegiem trzeba uwzględnić zarówno przerwę w leczeniu anty-VEGF, jak i postępowanie okołozabiegowe z antagonistą witaminy K.
Skutek kliniczny
Rośnie ryzyko krwawień, od drobnych krwawień z nosa i dziąseł po krwawienia ciężkie, w tym z przewodu pokarmowego, płucne i wewnątrzczaszkowe. Przeciwciała anty-VEGF zwiększają też ryzyko perforacji przewodu pokarmowego i powikłań gojenia ran, a towarzyszące krwawienie przy leczeniu przeciwzakrzepowym może mieć cięższy przebieg. Jednocześnie leki anty-VEGF zwiększają ryzyko zakrzepicy tętniczej i żylnej, dlatego leczenie przeciwzakrzepowe często jest potrzebne i nie powinno być przerywane bez decyzji lekarza.
Mechanizm
Interakcja jest farmakodynamiczna i dotyczy wszystkich leków obu grup. Antagoniści witaminy K hamują wytwarzanie czynników krzepnięcia zależnych od witaminy K. Przeciwciała anty-VEGF blokują szlak czynnika wzrostu śródbłonka naczyń, co osłabia naprawę i stabilność drobnych naczyń, utrudnia gojenie ran i samo w sobie zwiększa skłonność do krwawień, w tym z przewodu pokarmowego, dróg oddechowych i z guza. Te dwa działania sumują się. Nie ma istotnego wpływu farmakokinetycznego przeciwciał na stężenie acenokumarolu ani warfaryny. Wahania INR w tej sytuacji wynikają najczęściej z leków cytostatycznych podawanych razem z przeciwciałem, zwłaszcza fluoropirymidyn, oraz z biegunki, utraty apetytu i zmian diety w trakcie leczenia onkologicznego.
Monitorować
- INR częściej niż zwykle na początku leczenia przeciwciałem anty-VEGF i przy każdej zmianie chemioterapii
- objawy krwawienia, w tym krwiomocz, smoliste stolce, krwioplucie, krwawienia z nosa i dziąseł
- morfologia krwi z hemoglobiną i płytkami krwi
- objawy perforacji przewodu pokarmowego, takie jak silny ból brzucha i gorączka
- gojenie się ran po zabiegach
- ciśnienie tętnicze i białko w moczu jako typowe działania niepożądane leków anty-VEGF wpływające na ocenę ryzyka
Kiedy ocena się zmienia
| Doszklistkowodroga podania · przeciwciała anty-VEGF | ryzyko maleje | Bewacyzumab podawany do ciała szklistego w leczeniu chorób siatkówki działa w organizmie w bardzo małym stopniu, więc sumowanie ryzyka krwawień ogólnoustrojowych z antagonistą witaminy K ma niewielkie znaczenie. Leczenie przeciwzakrzepowe zwykle się utrzymuje, a lekarz okulista powinien wiedzieć o jego stosowaniu ze względu na możliwy krwotok podspojówkowy. |
| Włączenie przeciwciała anty-VEGF u chorego na ustabilizowanym antagoniście witaminy Kkolejność włączenia · przeciwciała anty-VEGF | inne zalecenie | Rozpoczęcie leczenia anty-VEGF, zwykle razem z chemioterapią, u chorego z dotąd stabilnym INR wymaga zagęszczenia kontroli INR w pierwszych cyklach i po każdej zmianie schematu, bo leki towarzyszące i objawy niepożądane mogą zaburzyć wcześniej ustaloną dawkę. |
| wiek ≥ 65 latpacjent | ryzyko rośnie | U osób starszych częściej występują zarówno krwawienia przy leczeniu przeciwzakrzepowym, jak i powikłania zakrzepowo-zatorowe tętnicze przy leczeniu anty-VEGF, co utrudnia wyważenie korzyści i ryzyka i wymaga ściślejszej obserwacji. |
Niekorzystna interakcjaAntyandrogeny (np. enzalutamid, apalutamid)+ Inhibitory kinazy MEK (np. selumetynib, kobimetynib) klasaNależy unikać jednoczesnego stosowania antyandrogenu indukującego enzymy i inhibitora kinazy MEK metabolizowanego przez CYP3A4.Jeśli przyjmujesz lek na raka prostaty z grupy antyandrogenów i lekarz przepisuje ci inhibitor kinazy MEK albo odwrotnie, powiedz o tym obu lekarzom i nie odstawiaj ani nie zmieniaj żadnego leku na własną rękę.opóźniony (dni)badania kliniczne
Niekorzystna interakcja
Jeśli przyjmujesz lek na raka prostaty z grupy antyandrogenów i lekarz przepisuje ci inhibitor kinazy MEK albo odwrotnie, powiedz o tym obu lekarzom i nie odstawiaj ani nie zmieniaj żadnego leku na własną rękę.
Niektóre leki na raka prostaty, takie jak enzalutamid i apalutamid, przyspieszają usuwanie innych leków z organizmu. Dotyczy to między innymi kobimetynibu stosowanego w czerniaku i selumetynibu stosowanego w nerwiakowłókniakowatości. Te leki mogą wtedy działać słabiej i gorzej hamować chorobę. Inne leki z tych grup, na przykład bikalutamid, darolutamid czy trametynib, nie wchodzą w tę interakcję albo wchodzą w nią w niewielkim stopniu.
Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się
- nasilenie objawów choroby nowotworowej mimo leczenia, na przykład powiększanie się zmian na skórze lub guzów
- po odstawieniu leku na prostatę nasilenie wysypki, biegunki lub obrzęków
- pogorszenie lub zamazanie widzenia
- duszność, szybkie męczenie się lub obrzęki nóg
- bóle mięśni lub ciemny mocz
- ChPL
- nie sprawdzono
- Mechanizm
- PK – metabolizm
- Początek
- opóźniony (dni)
- Dowody
- badania kliniczne
Postępowanie
Należy unikać jednoczesnego stosowania antyandrogenu indukującego enzymy i inhibitora kinazy MEK metabolizowanego przez CYP3A4. Jeśli leczenie obu chorób jest konieczne, zmienia się jeden z leków. Zamiast enzalutamidu lub apalutamidu można rozważyć darolutamid albo bikalutamid. Zamiast kobimetynibu można rozważyć inny schemat z inhibitorem kinazy MEK niezależnym od CYP3A4, czyli trametynib albo binimetynib z odpowiednim inhibitorem BRAF. Zmianę uzgadnia się z onkologiem prowadzącym oba leczenia. Nie zaleca się rutynowego zwiększania dawki kobimetynibu ani selumetynibu w celu wyrównania indukcji. Gdy enzalutamid lub apalutamid odstawiono, inhibitor kinazy MEK najlepiej włączyć dopiero po wygaśnięciu indukcji, czyli po kilku tygodniach.
Skutek kliniczny
Stężenie kobimetynibu lub selumetynibu może spaść tak bardzo, że lek przestanie skutecznie działać. Grozi to progresją czerniaka albo brakiem odpowiedzi nerwiakowłókniaków splotowatych. Po odstawieniu induktora indukcja ustępuje stopniowo przez kilka tygodni. Stężenie inhibitora kinazy MEK rośnie wtedy z opóźnieniem, co może nasilić jego działania niepożądane, jeśli w czasie leczenia skojarzonego zwiększano dawkę.
Mechanizm
Enzalutamid i apalutamid są silnymi induktorami CYP3A4. Indukują też CYP2C19 i UGT, a apalutamid także glikoproteinę P. Kobimetynib jest eliminowany głównie przez CYP3A4. Selumetynib jest metabolizowany przez CYP3A4 i w mniejszym stopniu przez CYP2C19. Indukcja tych enzymów przyspiesza metabolizm obu inhibitorów kinazy MEK i obniża ich stężenie w osoczu. Pozostałe antyandrogeny nie indukują enzymów. Trametynib i binimetynib nie zależą w istotnym stopniu od CYP3A4. Interakcja nie jest więc wspólna dla całej klasy i dotyczy tylko czterech par: enzalutamid lub apalutamid z kobimetynibem lub selumetynibem.
Monitorować
- skuteczność leczenia inhibitorem kinazy MEK w badaniach obrazowych i ocena kliniczna odpowiedzi guza
- po odstawieniu enzalutamidu lub apalutamidu działania niepożądane inhibitora kinazy MEK: wysypka, biegunka, obrzęki, zaburzenia widzenia, aktywność CK, frakcja wyrzutowa lewej komory
- aktualna lista leków pod kątem innych induktorów i inhibitorów CYP3A4
Kiedy ocena się zmienia
| Enzalutamid lub apalutamid odstawiony przed włączeniem kobimetynibu lub selumetynibukolejność włączenia · antyandrogeny | inne zalecenie | Indukcja enzymów utrzymuje się przez kilka tygodni po odstawieniu enzalutamidu lub apalutamidu. Inhibitor kinazy MEK zależny od CYP3A4 najlepiej włączyć po jej wygaśnięciu albo ocenić jego skuteczność w tym okresie. |
| Odstawienie enzalutamidu lub apalutamidu w trakcie leczenia kobimetynibem lub selumetynibemkolejność włączenia · antyandrogeny | inne zalecenie | Po wygaśnięciu indukcji stężenie inhibitora kinazy MEK stopniowo rośnie. Jeśli dawkę zwiększano, trzeba wrócić do dawki standardowej i obserwować toksyczność. |
Niekorzystna interakcjaBarbiturany (np. fenobarbital, prymidon)+ Inhibitory kinazy MEK (np. selumetynib, kobimetynib) klasaPrzy jednoczesnym stosowaniu barbituranu i inhibitora kinazy MEK należy unikać tego połączenia, bo barbituran może istotnie obniżyć stężenie leku przeciwnowotworowego i osłabić jego działanie.Jeśli przyjmujesz barbituran i masz zacząć lek przeciwnowotworowy z grupy inhibitorów MEK, powiedz o tym onkologowi i neurologowi przed rozpoczęciem leczenia i nie odstawiaj samodzielnie leku przeciwpadaczkowego.opóźniony (dni)badania kliniczne
Niekorzystna interakcja
Jeśli przyjmujesz barbituran i masz zacząć lek przeciwnowotworowy z grupy inhibitorów MEK, powiedz o tym onkologowi i neurologowi przed rozpoczęciem leczenia i nie odstawiaj samodzielnie leku przeciwpadaczkowego.
Fenobarbital i prymidon przyspieszają usuwanie z organizmu niektórych leków przeciwnowotworowych z grupy inhibitorów MEK, zwłaszcza kobimetynibu i selumetynibu. Lek przeciwnowotworowy może wtedy działać słabiej, a ty nie odczujesz tego od razu. Przy binimetynibie ten wpływ jest prawdopodobnie mniejszy, a przy trametynibie raczej nie występuje. Lekarz może zdecydować o zamianie leku przeciwpadaczkowego na inny, który nie osłabia leczenia nowotworu.
Zgłoś się do lekarza, gdy pojawią się
- napady padaczkowe lub drgawki w czasie zmiany leku przeciwpadaczkowego
- nasilona wysypka, biegunka lub obrzęki po odstawieniu fenobarbitalu albo prymidonu
- pogorszenie widzenia lub zaburzenia widzenia
- duszność, kołatanie serca lub szybkie męczenie się
- silne bóle mięśni lub ciemny mocz
- ChPL
- nie sprawdzono
- Mechanizm
- PK – metabolizm
- Początek
- opóźniony (dni)
- Dowody
- badania kliniczne
Postępowanie
Przy jednoczesnym stosowaniu barbituranu i inhibitora kinazy MEK należy unikać tego połączenia, bo barbituran może istotnie obniżyć stężenie leku przeciwnowotworowego i osłabić jego działanie. Dotyczy to przede wszystkim kobimetynibu i selumetynibu, u których nie zaleca się kompensowania interakcji zwiększaniem dawki. Jeśli wskazanie na to pozwala, barbituran należy w porozumieniu z neurologiem zamienić na lek przeciwpadaczkowy, który nie indukuje enzymów, odstawiając go stopniowo, bo nagłe przerwanie grozi napadami i zespołem odstawiennym. Efekt indukcji wygasa przez kilka tygodni, dlatego zmianę najlepiej zaplanować przed rozpoczęciem terapii inhibitorem MEK. Inne induktory, takie jak karbamazepina, fenytoina czy okskarbazepina, nie są właściwą alternatywą. Przy binimetynibie interakcja jest słabiej udokumentowana i wymaga głównie ścisłej oceny skuteczności, a przy trametynibie istotnego wpływu się nie oczekuje.
Skutek kliniczny
Obniżenie stężenia kobimetynibu lub selumetynibu może zmniejszyć skuteczność leczenia przeciwnowotworowego (czerniak, nerwiakowłókniaki splotowate w NF1) i sprzyjać progresji choroby. Po odstawieniu barbituranu u pacjenta, któremu wcześniej zwiększano dawkę inhibitora MEK, stężenie leku może wzrosnąć i nasilić jego toksyczność (wysypka, biegunka, zaburzenia widzenia, osłabienie funkcji lewej komory, wzrost CK). Barbiturany nie tracą przy tym połączeniu działania.
Mechanizm
Fenobarbital i prymidon (który sam indukuje enzymy i jest przekształcany w fenobarbital) są silnymi induktorami CYP3A4, a także innych izoenzymów CYP i glukuronozylotransferaz. Kobimetynib i selumetynib są w dużej mierze metabolizowane przez CYP3A4, dlatego barbiturany przyspieszają ich eliminację i obniżają ich stężenie w osoczu. Indukcja narasta stopniowo przez kilka tygodni po włączeniu barbituranu i utrzymuje się przez kilka tygodni po jego odstawieniu.
Monitorować
- skuteczność leczenia przeciwnowotworowego (ocena odpowiedzi guza w badaniach obrazowych)
- kontrola napadów padaczkowych w trakcie zamiany barbituranu na inny lek
- objawy toksyczności inhibitora MEK w tygodniach po odstawieniu barbituranu (wysypka, biegunka, obrzęki, zaburzenia widzenia, CK, LVEF)
- objawy odstawienne po redukcji dawki barbituranu (lęk, bezsenność, drżenie)
Kiedy ocena się zmienia
| Jednorazowe lub krótkotrwałe podanieczas leczenia · barbiturany | ryzyko maleje | Indukcja enzymów wymaga wielokrotnego podawania barbituranu przez dłuższy czas, więc pojedyncza dawka fenobarbitalu (np. w premedykacji lub doraźnie w napadzie) nie powinna istotnie obniżyć stężenia inhibitora MEK. |
| Odstawienie barbituranu w trakcie terapii inhibitorem MEKkolejność włączenia · barbiturany | inne zalecenie | Po odstawieniu barbituranu indukcja wygasa przez kilka tygodni, a stężenie inhibitora MEK stopniowo rośnie. Jeśli dawka inhibitora MEK była wcześniej zmieniana, trzeba ją ponownie ocenić i w tym okresie ściśle monitorować toksyczność. |
| Rozdzielenie pór przyjmowaniaodstep · barbiturany | inne zalecenie | Interakcja wynika z indukcji enzymów, a nie z wchłaniania, dlatego zachowanie odstępu między dawkami nie zmniejsza jej nasilenia. |
| wiek ≤ 18 latpacjent | inne zalecenie | Selumetynib stosuje się u dzieci z nerwiakowłókniakami splotowatymi w NF1, a fenobarbital bywa u dzieci lekiem przeciwpadaczkowym. Zamianę barbituranu należy planować z neurologiem dziecięcym jeszcze przed rozpoczęciem leczenia selumetynibem. |
Oznaczenia na tej stronie
- Niekorzystna interakcjaUnikać albo zmienić sposób stosowania
- Interakcja o niejasnym znaczeniuPoinformować pacjenta o możliwych objawach
- Interakcja nieistotna klinicznieMożna łączyć
- Korzystna interakcjaPołączenie celowe
Klasyfikacja ryzyka według podręcznika „Istotne interakcje leków. Praktyczny przewodnik”, wyd. II.