Skutek kliniczny

Możliwe jest zmniejszenie zahamowania agregacji płytek i słabsza ochrona przed zakrzepicą w stencie, zawałem serca i udarem niedokrwiennym. Ma to szczególne znaczenie w chorobie Cushinga, w której ryzyko zakrzepowo-zatorowe jest zwiększone. Znaczenie kliniczne zmniejszenia aktywacji klopidogrelu przez inhibitory CYP2C19 nie jest jednoznacznie potwierdzone^[1]. Nie ma badań oceniających bezpośrednio to połączenie.

Mechanizm

Osilodrostat może osłabić działanie przeciwpłytkowe klopidogrelu, ponieważ hamuje CYP2C19, który przekształca klopidogrel w czynny metabolit. Klopidogrel jest prolekiem aktywowanym częściowo przez CYP2C19, a leki hamujące ten enzym mogą zmniejszać stężenie jego czynnego metabolitu^[1]. Osilodrostat jest łagodnym lub umiarkowanym inhibitorem CYP2C19 i zwiększał AUC omeprazolu 1,9-krotnie, a in vitro wykazano sygnał hamowania zależnego od czasu, więc skutki po podaniu wielokrotnym są niejasne^[2]. Nie oczekuje się, że klopidogrel istotnie zmieni ekspozycję na osilodrostat, ponieważ hamowanie pojedynczego enzymu CYP lub UGT w małym stopniu wpływa na jego farmakokinetykę^[2].

Monitorować

• objawy niedokrwienia mięśnia sercowego (ból w klatce piersiowej, duszność)
• objawy niedokrwienia mózgu (niedowład, zaburzenia mowy)
• w uzasadnionych przypadkach ocena reaktywności płytek krwi

Bezpieczniejsze alternatywy

tikagrelorprasugrel

Skutek kliniczny

Możliwe słabsze i mniej przewidywalne działanie osilodrostatu przy jednoczesnym przyjęciu oraz ryzyko zaburzeń elektrolitowych i wydłużenia QT przy biegunce, zwłaszcza po wielokrotnym stosowaniu oleju rycynowego. Odwodnienie i biegunka mogą też nasilać lub maskować objawy niedoczynności kory nadnerczy w trakcie leczenia osilodrostatem.

Mechanizm

Olej rycynowy przyspiesza pasaż jelitowy i może zmniejszać wchłanianie przyjętego w tym samym czasie osilodrostatu. Olej rycynowego nie przyjmuje się razem z innymi lekami – zachowuje się kilkugodzinny odstęp^[1]. Biegunka po leku przeczyszczającym powoduje utratę potasu i magnezu oraz odwodnienie. Hipokaliemia i hipomagnezemia sprzyjają wydłużeniu odstępu QT, a osilodrostat sam wydłuża QT i może obniżać stężenie potasu. Łączny efekt to addycja ryzyka arytmii.

Monitorować

• stężenie potasu w surowicy
• stężenie magnezu w surowicy
• EKG – odstęp QT u pacjentów z zaburzeniami rytmu
• objawy odwodnienia
• objawy niedoczynności kory nadnerczy (osłabienie, nudności, spadki ciśnienia)

Bezpieczniejsze alternatywy

makrogollaktulozanasiona babki płesznik

Skutek kliniczny

Wzrost stężenia tyzanidyny może nasilić jej działania niepożądane – niedociśnienie, bradykardię, senność, zawroty głowy i zaburzenia psychomotoryczne, a także wydłużenie odstępu QT^[1]. Ryzyko zaburzeń rytmu serca rośnie przez sumowanie się wpływu obu leków na QT, zwłaszcza u pacjentów ze znanymi zaburzeniami rytmu^[2]. Przy możliwej indukcji CYP1A2 w dłuższym leczeniu stężenie tyzanidyny może się zmieniać w trakcie terapii, co utrudnia stabilne dawkowanie.

Mechanizm

Osilodrostat jest umiarkowanym inhibitorem CYP1A2 i po pojedynczej dawce zwiększa AUC kofeiny, substratu CYP1A2, 2,5-krotnie^[2]. W warunkach in vitro osilodrostat wykazuje też sygnał indukcji CYP1A2, dlatego wpływ przy podawaniu wielokrotnym jest niejasny^[2]. Tyzanidyna jest wrażliwym substratem CYP1A2 o wąskim indeksie terapeutycznym, a inhibitory CYP1A2 zwiększają jej stężenie w osoczu^[2][1]. Dodatkowo oba leki mogą wydłużać odstęp QT – osilodrostat w dawkach leczniczych, tyzanidyna przy zwiększonym stężeniu^[2][1].

Monitorować

• ciśnienie tętnicze (także ortostatyczne)
• częstość akcji serca
• EKG z oceną QTc
• stężenia potasu i magnezu
• nadmierna senność i zawroty głowy
• aktywność aminotransferaz

Bezpieczniejsze alternatywy

baklofen

Skutek kliniczny

Możliwe nasilenie działania buprenorfiny – senność, zawroty głowy, nudności, a przy większych dawkach spłycenie oddechu. Możliwe wydłużenie odstępu QT, szczególnie u pacjentów z zaburzeniami rytmu serca, hipokaliemią lub hipomagnezemią.

Mechanizm

Osilodrostat może zwiększać stężenie buprenorfiny, bo hamuje CYP3A4, główny szlak jej metabolizmu. Buprenorfina jest metabolizowana przez CYP3A4, a jej łączenie z lekami wpływającymi na aktywność tego enzymu nie jest zalecane, bo znaczenie hamowania i indukcji nie zostało wyjaśnione.^[2] Osilodrostat jest łagodnym inhibitorem CYP3A4/5 i zwiększał AUC midazolamu 1,5-krotnie, a dane in vitro wskazują dodatkowo na możliwość indukcji CYP3A4/5, więc wypadkowy efekt przy dłuższym stosowaniu jest niepewny.^[1] Osilodrostat wydłuża odstęp QT, a buprenorfina także może wydłużać QT, zwłaszcza w większych dawkach, co daje możliwe sumowanie działania na repolaryzację serca.^[1]

Monitorować

• sedacja i częstość oddechów
• skuteczność przeciwbólowa
• EKG z oceną odstępu QTc
• stężenie potasu i magnezu

Bezpieczniejsze alternatywy

morfinahydromorfon

Skutek kliniczny

Główne zagrożenie to wydłużenie odstępu QT i arytmie komorowe, w tym torsade de pointes. Ryzyko rośnie przy zaburzeniach rytmu serca w wywiadzie, hipokaliemii, hipomagnezemii i bradykardii. Możliwe jest też niewielkie nasilenie działań niepożądanych wenlafaksyny z powodu wyższego jej stężenia.

Mechanizm

Oba leki wydłużają odstęp QT, więc ich działanie na repolaryzację serca się sumuje. Wenlafaksyny należy unikać z innymi lekami wydłużającymi odstęp QT, bo zwiększa to ryzyko arytmii komorowych, w tym torsade de pointes^[1]. Osilodrostat podany z innymi lekami wpływającymi na odstęp QT może prowadzić do wydłużenia QT, zwłaszcza u osób ze znanymi zaburzeniami rytmu serca^[2]. Dodatkowo osilodrostat jest łagodnym inhibitorem CYP2D6 i CYP3A4/5 – zwiększa AUC dekstrometorfanu i midazolamu około 1,5-krotnie^[2]. Wenlafaksyna jest metabolizowana przez CYP2D6 i CYP3A4, a hamowanie CYP3A4 zwiększa stężenie wenlafaksyny i O-demetylowenlafaksyny^[1]. Może to w niewielkim stopniu nasilić ekspozycję na wenlafaksynę i pośrednio ryzyko wydłużenia QT.

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed włączeniem drugiego leku i po zmianach dawek
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• kołatanie serca, omdlenia, zawroty głowy
• działania niepożądane wenlafaksyny (nudności, pocenie się, wzrost ciśnienia tętniczego)

Bezpieczniejsze alternatywy

sertralina

Skutek kliniczny

Należy spodziewać się umiarkowanego zwiększenia ogólnoustrojowej ekspozycji na budezonid, mniejszego niż przy silnych inhibitorach CYP3A4. Klinicznie może to nasilać ogólnoustrojowe działania glikokortykosteroidów i zahamowanie czynności nadnerczy, a u pacjenta z zespołem Cushinga utrudniać ocenę kontroli hiperkortyzolemii i rozpoznanie hipokortyzolemii. Zahamowanie nadnerczy przez budezonid może też fałszywie zaniżać wynik testu stymulacji ACTH^[1].

Mechanizm

Budezonid jest metabolizowany głównie przez CYP3A4, a jego inhibitory zwiększają stężenie budezonidu w osoczu i ryzyko ogólnoustrojowych działań glikokortykosteroidów^[1]. Osilodrostat jest łagodnym inhibitorem CYP3A4/5 – zwiększa AUC midazolamu 1,5-krotnie, a in vitro może zarówno hamować, jak i indukować CYP3A4/5^[2]. Dodatkowo oba leki obniżają wytwarzanie endogennego kortyzolu – osilodrostat przez hamowanie syntezy w nadnerczach, a ogólnoustrojowo wchłonięty budezonid przez zahamowanie osi podwzgórze–przysadka–nadnercza^[1].

Monitorować

• objawy nadmiaru glikokortykosteroidów (obrzęki, przyrost masy ciała, zaokrąglenie twarzy, hiperglikemia)
• objawy niewydolności kory nadnerczy (osłabienie, nudności, hipotonia, hipoglikemia)
• wyniki oznaczeń kortyzolu z uwzględnieniem stosowanego budezonidu
• wynik testu stymulacji ACTH – ryzyko wyniku fałszywie ujemnego

Bezpieczniejsze alternatywy

beklometazon

Skutek kliniczny

Większe ryzyko wydłużenia odstępu QT i komorowych zaburzeń rytmu, w tym częstoskurczu typu torsade de pointes, szczególnie u pacjentów z chorobą serca, bradykardią lub zaburzeniami elektrolitowymi. Apomorfina może też nasilać działanie hipotensyjne innych leków^[1], co sprzyja zawrotom głowy i omdleniom.

Mechanizm

Oba leki wydłużają odstęp QT, więc ich działania na repolaryzację komór sumują się. Apomorfiny należy unikać w skojarzeniu z innymi lekami o znanych właściwościach wydłużających odstęp QT^[1]. Osilodrostat podany z innymi lekami wpływającymi na odstęp QT może prowadzić do wydłużenia QT u pacjentów ze znanymi zaburzeniami rytmu serca^[2]. Osilodrostat hamuje lub indukuje wiele enzymów i transporterów, w tym UGT1A1 in vitro, jednak klinicznie istotny wpływ na farmakokinetykę apomorfiny nie został wykazany^[2].

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed włączeniem drugiego leku i po zmianach dawki
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• ciśnienie tętnicze, w tym spadki ortostatyczne
• częstość rytmu serca
• kołatania serca, omdlenia, zawroty głowy

Bezpieczniejsze alternatywy

metyrapon

Skutek kliniczny

Główne ryzyko to addycyjne wydłużenie odstępu QT z możliwością wystąpienia groźnych komorowych zaburzeń rytmu typu torsade de pointes, zwłaszcza u osób z chorobą serca, bradykardią lub zaburzeniami elektrolitowymi. Hipokaliemia, która może występować u pacjentów z zespołem Cushinga i w trakcie leczenia osilodrostatem, dodatkowo zwiększa to ryzyko.

Mechanizm

Oba leki mogą wydłużać odstęp QT, więc ich działanie na repolaryzację serca może się sumować. Cyprofloksacynę, podobnie jak inne fluorochinolony, stosuje się ostrożnie u pacjentów przyjmujących leki wydłużające odstęp QT^[1]. Jednoczesne podawanie osilodrostatu z innymi lekami wpływającymi na odstęp QT może prowadzić do wydłużenia QT u pacjentów ze znanymi zaburzeniami rytmu serca^[2]. Dodatkowo osilodrostat i jego główny metabolit w warunkach in vitro hamują transportery OAT1 i OAT3, a probenecyd, który zakłóca wydzielanie cyprofloksacyny przez nerki, zwiększa jej stężenie w osoczu – teoretycznie osilodrostat mógłby więc nieco zwiększać ekspozycję na cyprofloksacynę, ale nie potwierdzono tego w badaniach klinicznych^[2][1]. Hamowanie CYP1A2 przez osilodrostat nie ma tu znaczenia, ponieważ cyprofloksacyna nie jest wrażliwym substratem tego enzymu.

Monitorować

• EKG z oceną odstępu QTc przed włączeniem cyprofloksacyny i w trakcie leczenia
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• objawy zaburzeń rytmu – kołatanie serca, zawroty głowy, omdlenia

Bezpieczniejsze alternatywy

amoksycylina z kwasem klawulanowymcefuroksymfosfomycynanitrofurantoina

Skutek kliniczny

Najbardziej prawdopodobne jest umiarkowane zwiększenie stężenia cyklosporyny z ryzykiem nefrotoksyczności, nadciśnienia, drżenia i innych objawów toksyczności. Ze względu na możliwą indukcję CYP3A4 przy podawaniu wielokrotnym kierunek zmiany nie jest pewny, a spadek stężenia u biorcy przeszczepu groziłby odrzuceniem. Nie ma badań oceniających bezpośrednio to połączenie, dlatego wielkość efektu jest nieznana.

Mechanizm

Osilodrostat łagodnie hamuje CYP3A4/5, a po pojedynczej dawce zwiększa AUC midazolamu 1,5-krotnie^[2]. Osilodrostat i jego główny metabolit M34.5 in vitro mogą zarówno hamować, jak i indukować CYP3A4/5 oraz hamować OATP1B1, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3 i MATE1, dlatego przy wrażliwych substratach o wąskim indeksie terapeutycznym zaleca się ogólną ostrożność^[2]. Cyklosporyna jest substratem CYP3A4 i P-gp o wąskim indeksie terapeutycznym, a wszystkie inhibitory CYP3A4 mogą zwiększać jej stężenie, natomiast induktory je zmniejszają^[1]. Wpływ cyklosporyny na osilodrostat jest mało prawdopodobny, ponieważ osilodrostat jest metabolizowany wieloma drogami, a hamowanie pojedynczego enzymu CYP lub białek transportujących ma niewielkie znaczenie^[2].

Monitorować

• minimalne stężenie cyklosporyny we krwi pełnej przy włączaniu, zmianie dawki i odstawianiu osilodrostatu
• kreatynina i eGFR
• ciśnienie tętnicze
• stężenie potasu w surowicy

Skutek kliniczny

Możliwe wydłużenie odstępu QT z ryzykiem komorowych zaburzeń rytmu, w tym torsade de pointes. Ryzyko rośnie przy hipokaliemii lub hipomagnezemii, bradykardii, chorobie serca i zaburzeniach czynności nerek.

Mechanizm

Oba leki wydłużają odstęp QT, więc ich działanie na repolaryzację serca się sumuje. Lewofloksacynę, jak inne fluorochinolony, stosuje się ostrożnie z lekami wydłużającymi QT^[1]. Osilodrostat podawany z innymi lekami wpływającymi na odstęp QT może prowadzić do jego wydłużenia u pacjentów ze znanymi zaburzeniami rytmu serca^[2]. Dodatkowo osilodrostat i jego metabolit M34.5 hamują in vitro transportery nerkowe OCT2 i MATE1^[2], a lewofloksacyna jest wydzielana do kanalików nerkowych^[1]. Teoretycznie może to nieco zwiększyć stężenie lewofloksacyny, ale nie potwierdzono tego w badaniach.

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed włączeniem lewofloksacyny i w trakcie leczenia
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• czynność nerek (kreatynina, eGFR)
• objawy zaburzeń rytmu: kołatanie serca, zawroty głowy, omdlenia

Skutek kliniczny

Możliwe wydłużenie odstępu QT z ryzykiem komorowych zaburzeń rytmu, w tym torsade de pointes, zwłaszcza u pacjentów ze znanymi zaburzeniami rytmu serca, bradykardią lub zaburzeniami elektrolitowymi.

Mechanizm

Oba leki mogą wydłużać odstęp QT, więc ich działanie na repolaryzację serca może się sumować. Norfloksacynę, podobnie jak inne fluorochinolony, stosuje się ostrożnie u pacjentów przyjmujących leki wydłużające odstęp QT.^[1] Jednoczesne podawanie osilodrostatu z innymi lekami wpływającymi na odstęp QT może prowadzić do wydłużenia QT u pacjentów ze znanymi zaburzeniami rytmu serca.^[2] Istotna interakcja farmakokinetyczna jest mało prawdopodobna, ponieważ hamowanie pojedynczego enzymu CYP przez inny lek w niewielkim stopniu zmienia ekspozycję na osilodrostat.^[2]

Monitorować

• EKG z oceną odstępu QTc przed włączeniem norfloksacyny i w trakcie leczenia
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• objawy zaburzeń rytmu serca (kołatanie serca, omdlenia)

Bezpieczniejsze alternatywy

fosfomycynanitrofurantoinafurazydyna

Skutek kliniczny

Zwiększone ryzyko wydłużenia odstępu QT i komorowych zaburzeń rytmu, w tym częstoskurczu typu torsade de pointes, szczególnie u osób z chorobą serca, zaburzeniami elektrolitowymi lub przyjmujących inne leki wydłużające QT.

Mechanizm

Oba leki mogą wydłużać odstęp QT, więc ich działanie na repolaryzację serca się sumuje. Ofloksacynę, podobnie jak inne fluorochinolony, stosuje się ostrożnie z lekami wydłużającymi odstęp QT^[1]. Jednoczesne podawanie osilodrostatu z innymi lekami wpływającymi na odstęp QT może prowadzić do wydłużenia QT u pacjentów ze znanymi zaburzeniami rytmu serca^[2]. Dodatkowo osilodrostat i jego główny metabolit M34.5 mogą in vitro hamować transportery nerkowe OAT1, OAT3, OCT2 i MATE1^[2], a ofloksacyna jest wydalana z udziałem aktywnego transportu w kanalikach nerkowych^[1]. Teoretycznie może to nieznacznie zwiększyć ekspozycję na ofloksacynę, ale nie zostało to potwierdzone klinicznie.

Monitorować

• EKG z oceną odstępu QTc przed leczeniem i w jego trakcie
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• objawy zaburzeń rytmu serca (kołatanie, omdlenia)
• czynność nerek (eGFR)

Bezpieczniejsze alternatywy

amoksycylina z kwasem klawulanowymcefuroksymnitrofurantoinafosfomycyna

Skutek kliniczny

Nasilenie niedociśnienia, zwłaszcza ortostatycznego, z zawrotami głowy, omdleniami i ryzykiem upadków. U pacjentów z zaburzeniami rytmu, hipokaliemią lub przyjmujących inne leki wpływające na QT możliwe wydłużenie QT i arytmie.

Mechanizm

Alfuzosyna jest metabolizowana głównie przez CYP3A4, a inhibitory tego enzymu zwiększają jej stężenie we krwi^[1]. Osilodrostat jest łagodnym inhibitorem CYP3A4/5 – zwiększał AUC midazolamu 1,5-krotnie^[2]. Może więc umiarkowanie zwiększać ekspozycję na alfuzosynę. Oba leki mogą wpływać na odstęp QT, a osilodrostat łączony z innymi lekami wpływającymi na QT może prowadzić do jego wydłużenia u pacjentów z zaburzeniami rytmu serca^[2]. Dodatkowo osilodrostat może wywołać niedobór kortyzolu z niedociśnieniem oraz hipokaliemię, co sumuje się z działaniem hipotensyjnym alfuzosyny i zwiększa ryzyko arytmii.

Monitorować

• ciśnienie tętnicze w pozycji leżącej i stojącej
• EKG – odstęp QTc
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• objawy niedoboru kortyzolu (osłabienie, nudności, niedociśnienie)

Skutek kliniczny

Głównym ryzykiem jest addycyjne wydłużenie odstępu QT i zaburzenia rytmu serca, szczególnie u pacjentów z chorobą serca, hipokaliemią lub hipomagnezemią. Możliwe jest też umiarkowane nasilenie działań niepożądanych wardenafilu, takich jak ból głowy, zaczerwienienie twarzy, zawroty głowy i spadek ciśnienia.

Mechanizm

Oba leki mogą wydłużać odstęp QT, a ich łączne działanie może się sumować. Osilodrostat podawany z innymi lekami wpływającymi na odstęp QT może prowadzić do jego wydłużenia u pacjentów ze znanymi zaburzeniami rytmu serca^[1]. Wardenafil jest metabolizowany głównie przez CYP3A4, przy pewnym udziale CYP3A5 i CYP2C, więc inhibitory tych izoenzymów mogą zmniejszać jego klirens^[2]. Osilodrostat jest łagodnym inhibitorem CYP3A4/5 – zwiększał AUC midazolamu 1,5-krotnie^[1]. Słabe inhibitory CYP3A4 nie wpływały na farmakokinetykę wardenafilu w analizie populacyjnej^[2], dlatego wzrost stężenia wardenafilu powinien być niewielki. Osilodrostat i jego metabolit M34.5 mogą jednak zarówno hamować, jak i indukować CYP3A4/5, a skutki podawania wielokrotnego nie są w pełni poznane^[1].

Monitorować

• EKG z oceną odstępu QTc przed rozpoczęciem i w razie objawów
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• ciśnienie tętnicze
• objawy kołatania serca, omdleń i zawrotów głowy

Bezpieczniejsze alternatywy

tadalafilsildenafil

Skutek kliniczny

Możliwe nasilenie działań przeciwmuskarynowych tolterodyny, takich jak suchość w ustach, zaparcie, zaburzenia widzenia czy trudności w oddawaniu moczu, zwłaszcza u wolnych metabolizerów CYP2D6. Możliwe addycyjne wydłużenie odstępu QT, szczególnie przy hipokaliemii lub hipomagnezemii, które są częste w leczeniu osilodrostatem, oraz u pacjentów ze znanymi zaburzeniami rytmu serca^[1].

Mechanizm

Osilodrostat łagodnie hamuje CYP2D6 i CYP3A4/5, a w badaniu z mieszaniną leków testowych zwiększał AUC dekstrometorfanu i midazolamu około 1,5-krotnie^[1]. Tolterodyna jest metabolizowana głównie przez CYP2D6 do równie aktywnej 5-hydroksymetylotolterodyny, a przy obniżonej aktywności CYP2D6 jej eliminacja zależy od CYP3A4^[2]. U osób z prawidłową aktywnością CYP2D6 łagodne zahamowanie tego enzymu przesuwa głównie proporcję między tolterodyną a jej aktywnym metabolitem, więc wpływ na łączne działanie jest prawdopodobnie niewielki. Większy wzrost ekspozycji na tolterodynę jest możliwy u wolnych metabolizerów CYP2D6, u których osilodrostat hamuje jednocześnie główną pozostałą drogę przez CYP3A4. Dodatkowo osilodrostat wydłuża odstęp QT, a łączenie go z innymi lekami wpływającymi na QT może nasilać to działanie^[1]. Tolterodyna przy zwiększonej ekspozycji również może wydłużać QT, co daje addycję farmakodynamiczną.

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed włączeniem tolterodyny i po włączeniu oraz po zmianach dawki osilodrostatu
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• objawy przeciwmuskarynowe: suchość w ustach, zaparcie, zaburzenia widzenia, zatrzymanie moczu
• kołatanie serca, zawroty głowy, omdlenia

Bezpieczniejsze alternatywy

chlorek trospiowy

Skutek kliniczny

Możliwe nasilenie bradykardii i niedociśnienia, zwłaszcza w okresie zwiększania dawki osilodrostatu, oraz zwiększone ryzyko zaburzeń rytmu u pacjentów z wydłużonym QT, hipokaliemią albo znanymi arytmiami. Umiarkowany wzrost stężenia karwedylolu prawdopodobnie ma niewielkie znaczenie samodzielnie.

Mechanizm

Osilodrostat jest łagodnym inhibitorem CYP2D6 i CYP3A4/5 i zwiększa AUC dekstrometorfanu około 1,5 raza oraz AUC midazolamu około 1,5 raza^[1]. Karwedylol jest metabolizowany przez CYP2D6 i CYP2C9, a w mniejszym stopniu przez CYP3A4, więc inhibitory tych enzymów mogą stereoselektywnie zwiększać stężenie R- i S-karwedylolu w osoczu^[2]. Silny inhibitor CYP2D6 fluoksetyna zwiększał AUC enancjomeru R(+) karwedylolu o 77% bez różnic w ciśnieniu tętniczym, częstości rytmu serca i działaniach niepożądanych^[2], dlatego wpływ słabszego inhibitora, jakim jest osilodrostat, powinien być mniejszy. Ważniejszy jest składnik farmakodynamiczny. Osilodrostat może wydłużać odstęp QT^[1], a bradykardia wywołana przez karwedylol jest czynnikiem ryzyka arytmii przy wydłużonym QT. Oba leki mogą też obniżać ciśnienie tętnicze – karwedylol bezpośrednio, a osilodrostat przez obniżenie kortyzolu, które zmniejsza nadciśnienie towarzyszące hiperkortyzolemii, oraz przez ryzyko niedoczynności kory nadnerczy.

Monitorować

• częstość rytmu serca
• ciśnienie tętnicze, w tym spadki ortostatyczne
• EKG z oceną QTc
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• objawy niedoczynności kory nadnerczy

Bezpieczniejsze alternatywy

bisoprolol

Skutek kliniczny

Wzrost stężenia flekainidu oraz sumowanie działania na przewodzenie i repolaryzację mogą prowadzić do poszerzenia QRS, wydłużenia QT i groźnych arytmii komorowych. Zdarzenia niepożądane wynikające ze zwiększenia stężenia flekainidu mogą zagrażać życiu^[1].

Mechanizm

Osilodrostat słabo hamuje CYP2D6 i zwiększa AUC dekstrometorfanu, substratu tego enzymu, około 1,5-krotnie^[2]. Flekainid jest metabolizowany w dużym stopniu przez CYP2D6, więc inhibitory tego enzymu mogą zwiększać jego stężenie w osoczu^[1]. Osilodrostat wydłuża odstęp QT, a łączenie go z innymi lekami wpływającymi na QT może nasilać to działanie u osób z zaburzeniami rytmu serca^[2]. Flekainid sam ma działanie proarytmiczne, a hipokaliemia, którą może wywoływać osilodrostat, dodatkowo zwiększa ryzyko toksycznego działania flekainidu na serce^[1].

Monitorować

• EKG – szerokość QRS i QTc przed włączeniem, po zmianie dawki i po odstawieniu osilodrostatu
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• stężenie flekainidu w osoczu przy nieprawidłowościach w EKG
• objawy arytmii – kołatanie serca, zawroty głowy, omdlenia

Skutek kliniczny

Możliwe zwiększenie stężenia propafenonu i nasilenie jego działań niepożądanych – bradykardii, poszerzenia zespołu QRS, bloków przewodzenia, wydłużenia QT oraz działania proarytmicznego. Ryzyko rośnie przy hipokaliemii lub hipomagnezemii.

Mechanizm

Osilodrostat jest łagodnym inhibitorem CYP2D6 i CYP3A4/5 oraz umiarkowanym inhibitorem CYP1A2, a w badaniu z lekami testowymi zwiększał AUC dekstrometorfanu i midazolamu 1,5-krotnie, a kofeiny 2,5-krotnie^[2]. Propafenon jest metabolizowany przez CYP2D6, CYP1A2 i CYP3A4, a inhibitory tych izoenzymów mogą zwiększać jego stężenie^[1]. Jednocześnie osilodrostat wydłuża odstęp QT, a łączenie go z innymi lekami wpływającymi na QT może prowadzić do wydłużenia QT u pacjentów ze znanymi zaburzeniami rytmu serca^[2]. Propafenon wpływa na przewodzenie i repolaryzację, więc działania obu leków na układ bodźcoprzewodzący się sumują^[1]. Dodatkowo osilodrostat może powodować hipokaliemię, a zaburzenia gospodarki potasowej są przeciwwskazaniem do stosowania propafenonu^[1].

Monitorować

• EKG (QTc, QRS, PR, częstość rytmu) przed włączeniem osilodrostatu i po każdej zmianie jego dawki
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• objawy bradykardii, kołatania serca i omdleń

Bezpieczniejsze alternatywy

metyrapon

Skutek kliniczny

Możliwe wydłużenie odstępu QT z ryzykiem komorowych zaburzeń rytmu, w tym częstoskurczu typu torsade de pointes, zwłaszcza u pacjentów z istniejącymi zaburzeniami rytmu, hipokaliemią lub hipomagnezemią. Możliwe nasilenie zależnych od dawki działań niepożądanych ranolazyny, takich jak nudności i zawroty głowy^[2].

Mechanizm

Oba leki wydłużają odstęp QT, więc ich działanie na repolaryzację komór może się sumować. Osilodrostat łączony z innymi lekami wpływającymi na odstęp QT może prowadzić do wydłużenia QT u pacjentów ze znanymi zaburzeniami rytmu serca^[1]. Dodatkowo osilodrostat jest łagodnym inhibitorem CYP3A4/5 i CYP2D6 – zwiększał AUC midazolamu i dekstrometorfanu około 1,5-krotnie^[1]. Ranolazyna jest substratem CYP3A4 i częściowo CYP2D6, a inhibitory tych enzymów zwiększają jej stężenie w osoczu^[2]. Wzrost stężenia ranolazyny może dodatkowo nasilać jej wpływ na odstęp QT i działania niepożądane zależne od dawki. Ranolazyna w niewielkim stopniu wpływa na farmakokinetykę osilodrostatu, bo jest on metabolizowany przez wiele enzymów, a hamowanie pojedynczego szlaku ma małe znaczenie^[1].

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed włączeniem i w trakcie leczenia
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• kołatania serca, omdlenia, zawroty głowy
• nudności i inne działania niepożądane zależne od dawki ranolazyny

Bezpieczniejsze alternatywy

trimetazydynamonoazotan izosorbidu

Skutek kliniczny

Możliwy umiarkowany wzrost stężenia symwastatyny i jej aktywnego metabolitu ze zwiększeniem ryzyka miopatii i rzadko rabdomiolizy.^[1] Spodziewany wzrost jest znacznie mniejszy niż przy silnych inhibitorach CYP3A4, dla których połączenie z symwastatyną jest przeciwwskazane.^[1]

Mechanizm

Osilodrostat słabo hamuje CYP3A4 i zwiększa ekspozycję na wrażliwe substraty tego enzymu, w badaniu z midazolamem stosunek AUC wyniósł 1,5.^[2] Osilodrostat i jego główny metabolit M34.5 mogą też hamować OATP1B1, a jednocześnie wykazują potencjał indukcji CYP3A4/5, więc wypadkowy efekt przy podawaniu wielokrotnym jest niepewny.^[2] Symwastatyna jest substratem CYP3A4 i OATP1B, a leki hamujące te szlaki zwiększają stężenie symwastatyny i jej aktywnego kwasu w osoczu.^[1] Bezpośrednich badań tej pary nie przeprowadzono, interakcję przewiduje się na podstawie badań z substratem modelowym i danych z badań na komórkach.

Monitorować

• objawy mięśniowe (ból, osłabienie, kurcze)
• aktywność kinazy kreatynowej przy objawach mięśniowych
• ciemne zabarwienie moczu

Bezpieczniejsze alternatywy

prawastatynarozuwastatyna

Skutek kliniczny

Możliwe osłabienie kontroli hiperkortyzolemii po włączeniu cenobamatu oraz ryzyko nadmiernego obniżenia kortyzolu i niedoczynności nadnerczy po jego odstawieniu lub zmniejszeniu dawki. Możliwe nasilenie zawrotów głowy, senności i zmęczenia.

Mechanizm

Cenobamat w sposób zależny od dawki indukuje CYP3A4 i CYP2B6 oraz hamuje CYP2C19, a nowy poziom aktywności enzymów ustala się do dwóch tygodni po włączeniu, odstawieniu lub zmianie dawki cenobamatu.^[1] Osilodrostat jest eliminowany przez wiele enzymów, dlatego pojedynczy modulator ma na niego ograniczony wpływ, ale przy włączaniu i odstawianiu induktorów wielu enzymów zaleca się ostrożność.^[2] Można więc oczekiwać umiarkowanego zmniejszenia ekspozycji na osilodrostat. Cenobamat jest metabolizowany głównie na drodze glukuronidacji, a osilodrostat hamuje CYP2C19, CYP2E1 i UGT1A1 tylko w niewielkim stopniu, więc istotny wzrost stężenia cenobamatu jest mało prawdopodobny.^[2] Oba leki mogą powodować zawroty głowy i zmęczenie, co może się sumować. Osilodrostat wydłuża odstęp QT, a cenobamat go skraca, więc nie dochodzi do sumowania ryzyka wydłużenia QT.

Monitorować

• stężenie kortyzolu (wolny kortyzol w moczu lub kortyzol w ślinie) po upływie około dwóch tygodni od włączenia, odstawienia lub zmiany dawki cenobamatu
• objawy niedoczynności nadnerczy (osłabienie, nudności, spadek ciśnienia) po odstawieniu lub zmniejszeniu dawki cenobamatu
• objawy nawrotu hiperkortyzolemii po włączeniu lub zwiększeniu dawki cenobamatu
• EKG przy zmianie leczenia
• zawroty głowy, senność, zmęczenie

Bezpieczniejsze alternatywy

lewetyracetamlakozamidbrywaracetamlamotrygina

Skutek kliniczny

Przy krótkim stosowaniu loperamidu w zalecanych dawkach ryzyko klinicznie istotnych zaburzeń rytmu jest małe. Rośnie ono przy przekraczaniu dawki loperamidu, przy znanych zaburzeniach rytmu lub wydłużonym QT oraz przy hipokaliemii i hipomagnezemii. Hipokaliemię może nasilać zarówno sama biegunka, jak i osilodrostat, który zwiększa ilość prekursorów kortyzolu o działaniu mineralokortykoidowym. Osobny problem kliniczny to sama biegunka. U pacjenta leczonego osilodrostatem biegunka, nudności, wymioty i osłabienie mogą być objawami niedoczynności kory nadnerczy, a loperamid może ten objaw zamaskować.

Mechanizm

Główny problem to sumowanie działania wydłużającego odstęp QT. Osilodrostat wydłuża QT, a łączenie go z innymi lekami wpływającymi na QT może prowadzić do dalszego wydłużenia QT u pacjentów z zaburzeniami rytmu serca^[1]. Loperamid wydłuża QT i może wywołać zaburzenia rytmu typu torsade de pointes, głównie w dawkach większych niż zalecane. Drugi, słabszy mechanizm jest farmakokinetyczny. Loperamid jest substratem CYP3A4, CYP2C8 i glikoproteiny P, a silne inhibitory CYP3A4 i glikoproteiny P zwiększają jego stężenie w osoczu kilkukrotnie^[2]. Osilodrostat jest łagodnym inhibitorem CYP3A4 – zwiększał AUC midazolamu 1,5-krotnie^[1]. Można więc oczekiwać umiarkowanego wzrostu stężenia loperamidu, mniejszego niż przy itrakonazolu czy ketokonazolu.

Monitorować

• objawy niedoczynności kory nadnerczy (osłabienie, nudności, wymioty, ból brzucha, spadek ciśnienia)
• stężenie potasu i magnezu przy biegunce trwającej dłużej niż krótko
• EKG (QTc) u pacjentów z zaburzeniami rytmu lub przyjmujących inne leki wydłużające QT
• kołatanie serca, omdlenia, zawroty głowy
• zaparcie, wzdęcie brzucha

Bezpieczniejsze alternatywy

racekadotryl

Skutek kliniczny

Możliwe addycyjne wydłużenie odstępu QT z ryzykiem komorowych zaburzeń rytmu, zwłaszcza u pacjentów ze znanymi zaburzeniami rytmu serca, wydłużonym QT w wyjściowym EKG lub hipokaliemią i hipomagnezemią. U pacjentów bez czynników ryzyka znaczenie kliniczne jest prawdopodobnie małe.

Mechanizm

Osilodrostat wydłuża odstęp QT, a łączenie go z innymi lekami wpływającymi na QT może prowadzić do dalszego wydłużenia QT u pacjentów z zaburzeniami rytmu serca^[1]. Palonosetron należy do antagonistów receptora 5-HT3, grupy leków wpływających na repolaryzację serca, choć jego własny wpływ na QT uważa się za niewielki. Interakcja farmakokinetyczna nie ma znaczenia klinicznego. Osilodrostat jest łagodnym inhibitorem CYP2D6 i CYP3A4/5 oraz umiarkowanym inhibitorem CYP1A2^[1]. Palonosetron jest metabolizowany głównie przez CYP2D6, ale inhibitory tego enzymu nie zmieniają istotnie jego klirensu^[2].

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed podaniem palonosetronu u pacjentów z czynnikami ryzyka
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• objawy zaburzeń rytmu serca – kołatanie serca, zawroty głowy, omdlenia

Skutek kliniczny

Możliwe addytywne wydłużenie odstępu QT ze zwiększonym ryzykiem komorowych zaburzeń rytmu, w tym torsade de pointes, zwłaszcza u pacjentów z chorobą serca, bradykardią lub zaburzeniami elektrolitowymi. Dodatkowo nudności i wymioty u pacjenta leczonego osilodrostatem mogą być objawem niedoczynności kory nadnerczy, którą leczenie przeciwwymiotne może zamaskować.

Mechanizm

Główny mechanizm to sumowanie działania wydłużającego odstęp QT. Ondansetron podawany z lekami wydłużającymi QT może dodatkowo wydłużać ten odstęp^[1]. Osilodrostat łączony z innymi lekami wpływającymi na QT może prowadzić do wydłużenia QT u pacjentów ze znanymi zaburzeniami rytmu serca^[2]. Składowa farmakokinetyczna jest prawdopodobnie mało istotna. Osilodrostat jest łagodnym inhibitorem CYP2D6 i CYP3A4/5 oraz umiarkowanym inhibitorem CYP1A2^[2], a ondansetron jest metabolizowany przez CYP3A4, CYP2D6 i CYP1A2, więc zahamowanie jednej drogi jest zwykle wyrównywane przez pozostałe^[1]. Jednoczesne łagodne hamowanie kilku tych enzymów może jednak nieznacznie zwiększyć ekspozycję na ondansetron.

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed włączeniem i w trakcie leczenia
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• objawy niedoczynności kory nadnerczy (nudności, wymioty, osłabienie, niedociśnienie)
• kołatanie serca, zawroty głowy, omdlenia

Skutek kliniczny

Zmniejszone i zmienne wchłanianie osilodrostatu może osłabić kontrolę stężenia kortyzolu i utrudnić ustalenie dawki w okresie jej zwiększania. Przy przewlekłym stosowaniu parafiny z biegunką możliwe jest obniżenie stężenia potasu i większe ryzyko zaburzeń rytmu serca.

Mechanizm

Parafinę ciekłą przyjmowaną doustnie należy podawać w odstępie od osilodrostatu, bo może zmniejszać jego wchłanianie. Parafina ciekła przyjmowana doustnie może zaburzać wchłanianie równocześnie stosowanych leków doustnych^[1]. Dodatkowo biegunka i utrata elektrolitów przy częstym stosowaniu środka przeczyszczającego mogą sprzyjać hipokaliemii, która zwiększa ryzyko wydłużenia odstępu QT. Osilodrostat może wydłużać odstęp QT, zwłaszcza u pacjentów z zaburzeniami rytmu serca^[2].

Monitorować

• stężenie kortyzolu (wolny kortyzol w moczu) po włączeniu lub odstawieniu parafiny
• stężenie potasu i magnezu w surowicy przy przewlekłym stosowaniu lub biegunce
• EKG (odstęp QT) u pacjentów z zaburzeniami rytmu serca lub hipokaliemią
• objawy niedostatecznej kontroli hiperkortyzolemii lub niedoczynności nadnerczy

Bezpieczniejsze alternatywy

makrogollaktuloza

Skutek kliniczny

Możliwe wydłużenie odstępu QT z ryzykiem częstoskurczu typu torsades de pointes, szczególnie przy hipokaliemii lub hipomagnezemii. Możliwe są też nasilona hipokaliemia, nadciśnienie oraz objawy niedoczynności kory nadnerczy.

Mechanizm

Oba leki mogą wydłużać odstęp QT, więc ich działania na przewodzenie w sercu się sumują. Abirateron stosowany w ramach terapii supresji androgenowej należy łączyć ostrożnie z lekami wydłużającymi QT^[1]. Osilodrostat podawany z innymi lekami wpływającymi na odstęp QT może prowadzić do jego wydłużenia u pacjentów ze znanymi zaburzeniami rytmu serca^[2]. Oba leki hamują też syntezę steroidów nadnerczowych (abirateron – CYP17, osilodrostat – 11β-hydroksylazę), co może nasilać ryzyko niedoboru kortyzolu oraz hipokaliemii i nadciśnienia wynikających z gromadzenia prekursorów o działaniu mineralokortykoidowym, a hipokaliemia dodatkowo zwiększa ryzyko arytmii. Istotnej interakcji farmakokinetycznej się nie oczekuje – łagodne hamowanie CYP3A4 przez osilodrostat nie powinno zmieniać ekspozycji na abirateron, skoro nawet silny inhibitor CYP3A4 nie miał na nią istotnego wpływu^[1][2].

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed włączeniem i w trakcie leczenia
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• ciśnienie tętnicze
• objawy niedoczynności kory nadnerczy
• stężenie kortyzolu

Skutek kliniczny

Możliwe wydłużenie odstępu QT i zwiększone ryzyko zaburzeń rytmu serca, zwłaszcza u pacjentów ze znanymi arytmiami lub z hipokaliemią. Wzrost ekspozycji na anagrelid może nasilać jego działania sercowo-naczyniowe i spadek liczby płytek krwi, a ewentualna indukcja CYP1A2 przy dłuższym leczeniu mogłaby osłabiać jego skuteczność.

Mechanizm

Oba leki mogą wydłużać odstęp QT, więc ich działanie na repolaryzację serca może się sumować. Anagrelid jest metabolizowany głównie przez CYP1A2, a inhibitory tego enzymu mogą utrudniać jego eliminację^[1]. Osilodrostat jest umiarkowanym inhibitorem CYP1A2 – zwiększał AUC kofeiny 2,5-krotnie, ale in vitro wykazuje też sygnał indukcji CYP1A2, więc wpływ przy podawaniu wielokrotnym jest niejasny^[2].

Monitorować

• EKG z oceną odstępu QTc
• stężenie potasu w surowicy
• tętno i rytm serca
• liczba płytek krwi
• objawy kołatania serca, zawrotów głowy i omdleń

Bezpieczniejsze alternatywy

hydroksymocznikmetyrapon

Skutek kliniczny

Możliwa jest zmiana ekspozycji na bendamustynę i jej metabolity, a przy zahamowaniu CYP1A2 nasilenie toksyczności, przede wszystkim mielosupresji. Kierunek i wielkość efektu nie zostały zbadane, ponieważ nie przeprowadzono badań interakcji bendamustyny in vivo^[2]. Przy wrażliwych substratach CYP1A2 o wąskim indeksie terapeutycznym zaleca się ostrożność podczas leczenia osilodrostatem^[1].

Mechanizm

Osilodrostat hamuje CYP1A2, a bendamustyna jest metabolizowana z udziałem tego izoenzymu, więc jej przemiany mogą zwolnić. Bendamustyna jest metabolizowana z udziałem CYP1A2 i może wchodzić w interakcje z inhibitorami tego izoenzymu^[2]. Po pojedynczej dawce osilodrostat zwiększył AUC kofeiny, substratu CYP1A2, 2,5-krotnie i jest umiarkowanym inhibitorem CYP1A2^[1]. In vitro osilodrostat i jego metabolit M34.5 wykazują jednak także sygnał indukcji CYP1A2, dlatego wpływ przy podawaniu wielokrotnym jest niejasny^[1].

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem (leukocyty, neutrofile, płytki krwi) przed każdym cyklem
• objawy zakażenia i gorączka
• objawy krwawienia
• tolerancja leczenia (nudności, wymioty, osłabienie)

Bezpieczniejsze alternatywy

metyraponketokonazol

Skutek kliniczny

Głównym zagrożeniem jest addycyjne wydłużenie odstępu QT z ryzykiem częstoskurczu typu torsade de pointes, zwłaszcza u osób z chorobą serca, bradykardią lub zaburzeniami elektrolitowymi. Ryzyko zwiększa hipokaliemia i hipomagnezemia, które mogą towarzyszyć leczeniu osilodrostatem. Zmiany stężeń leków wynikające z wpływu na enzymy wątrobowe najpewniej nie mają znaczenia klinicznego.

Mechanizm

Oba leki mogą wydłużać odstęp QT, więc ich działanie na repolaryzację serca może się sumować. Leczenie antyandrogenowe może wydłużać odstęp QT, dlatego łączenie bikalutamidu z innymi lekami wydłużającymi QT wymaga starannego rozważenia^[1]. Osilodrostat podany razem z innymi lekami wpływającymi na odstęp QT może prowadzić do jego wydłużenia u pacjentów ze znanymi zaburzeniami rytmu serca^[2]. Składowa farmakokinetyczna ma małe znaczenie. Bikalutamid hamuje in vitro CYP3A4 oraz w mniejszym stopniu CYP2C9, CYP2C19 i CYP2D6^[1], ale ryzyko istotnej interakcji osilodrostatu z lekiem hamującym pojedynczy enzym CYP jest niewielkie^[2]. Osilodrostat jest łagodnym inhibitorem CYP3A4 (AUC midazolamu zwiększone 1,5 raza)^[2], co teoretycznie może nieznacznie zwiększać stężenie bikalutamidu.

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed i po włączeniu drugiego leku oraz po zwiększeniu dawki osilodrostatu
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• objawy zaburzeń rytmu serca (kołatanie, zawroty głowy, omdlenia)

Skutek kliniczny

Możliwe addycyjne wydłużenie odstępu QT z ryzykiem komorowych zaburzeń rytmu, w tym torsade de pointes, szczególnie u pacjentów z chorobą serca, bradykardią lub zaburzeniami elektrolitowymi.

Mechanizm

Oba leki mogą wydłużać odstęp QT i ich działania się sumują. Deprywacja androgenowa wywołana tryptoreliną może wydłużać odstęp QT^[1]. Osilodrostat podawany z innymi lekami wpływającymi na odstęp QT może prowadzić do jego wydłużenia, zwłaszcza u pacjentów ze znanymi zaburzeniami rytmu serca^[2]. Ryzyko dodatkowo zwiększa hipokaliemia, która może wystąpić w trakcie leczenia osilodrostatem. Interakcji farmakokinetycznej nie należy się spodziewać, ponieważ tryptorelina jest peptydem, który nie jest metabolizowany przez enzymy CYP.

Monitorować

• EKG (odstęp QTc) przed włączeniem i w trakcie leczenia
• stężenie potasu w surowicy
• stężenie magnezu w surowicy
• objawy zaburzeń rytmu serca

Bezpieczniejsze alternatywy

metyrapon

Skutek kliniczny

Możliwe nasilenie toksyczności irynotekanu – opóźnionej biegunki i neutropenii. Ze strony osilodrostatu rośnie ryzyko wydłużenia QT przy zaburzeniach elektrolitowych oraz ryzyko przełomu nadnerczowego przy ciężkiej biegunce i wymiotach. Wielkość efektu farmakokinetycznego jest nieznana, bo łączenia nie badano.

Mechanizm

Osilodrostat w badaniu klinicznym łagodnie hamuje CYP3A4 (stosunek AUC midazolamu 1,5), a in vitro może hamować również UGT1A1 oraz hamować lub indukować CYP3A4^[1]. Irynotekan jest przekształcany przez CYP3A4 do nieczynnych metabolitów, a jego czynny metabolit SN-38 jest unieczynniany przez UGT1A1. Zahamowanie tych szlaków zwiększa ekspozycję na SN-38^[2]. Farmakodynamicznie biegunka, wymioty i odwodnienie po irynotekanie sprzyjają hipokaliemii i hipomagnezemii, które nasilają wydłużenie QT wywoływane przez osilodrostat, a utrata płynów i stres chemioterapii mogą ujawnić niedoczynność kory nadnerczy wywołaną osilodrostatem.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem, zwłaszcza liczba neutrofili
• częstość i nasilenie biegunki
• potas i magnez w surowicy
• EKG z oceną QTc przed cyklem i po zmianie dawki osilodrostatu
• objawy niedoczynności kory nadnerczy i stężenie kortyzolu
• stan nawodnienia i czynność nerek

Skutek kliniczny

Możliwe wydłużenie odstępu QT i nasilenie zaburzeń rytmu serca, zwłaszcza u pacjentów z istniejącą chorobą serca, arytmią lub zaburzeniami elektrolitowymi. Kardiotoksyczność epirubicyny może się nakładać na proarytmiczne działanie osilodrostatu.

Mechanizm

Oba leki mogą zaburzać czynność elektryczną serca, więc ich działania na serce się sumują. Osilodrostat podany z innymi lekami wpływającymi na odstęp QT może wydłużać QT u pacjentów ze znanymi zaburzeniami rytmu serca^[2]. Epirubicyna jest lekiem kardiotoksycznym, a jej łączenie z lekami działającymi na serce wymaga monitorowania czynności serca przez cały okres leczenia^[1]. Osilodrostat może dodatkowo powodować hipokaliemię, która zwiększa ryzyko arytmii. Interakcja farmakokinetyczna jest mało prawdopodobna – osilodrostat jest łagodnym inhibitorem CYP3A4^[2], a epirubicyna jest metabolizowana głównie przez redukcję do epirubicynolu i glukuronidację, a nie przez cytochrom P450.

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed leczeniem i w jego trakcie
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• frakcja wyrzutowa lewej komory (echokardiografia)
• objawy kołatania serca, omdleń, duszności

Bezpieczniejsze alternatywy

metyrapon

Skutek kliniczny

Najbardziej prawdopodobny jest umiarkowany wzrost stężenia ewerolimusu i nasilenie jego działań niepożądanych, takich jak zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, zakażenia, niedokrwistość, hiperglikemia, hiperlipidemia i niezakaźne zapalenie płuc. Ze względu na możliwą indukcję nie można też wykluczyć spadku stężenia i osłabienia działania ewerolimusu, co u biorców przeszczepu grozi odrzuceniem, a w onkologii i TSC mniejszą skutecznością. Bezpośredniego badania tej pary nie przeprowadzono.

Mechanizm

Osilodrostat może zmieniać metabolizm ewerolimusu, dlatego po jego włączeniu lub odstawieniu trzeba kontrolować stężenie ewerolimusu. Ewerolimus jest substratem CYP3A4 oraz substratem i umiarkowanym inhibitorem PgP, a leki działające na CYP3A4 zmieniają jego wchłanianie i wydalanie^[2]. Osilodrostat jest łagodnym inhibitorem CYP3A4/5 i zwiększał AUC midazolamu 1,5-krotnie^[1]. Osilodrostat i jego metabolit M34.5 w warunkach in vitro mogą zarówno hamować, jak i indukować CYP3A4/5, dlatego kierunek zmian przy długotrwałym podawaniu nie jest pewny^[1]. Osilodrostat wymaga ostrożności z wrażliwymi substratami enzymów o wąskim indeksie terapeutycznym^[1], a ewerolimus do nich należy.

Monitorować

• stężenie minimalne ewerolimusu po włączeniu, zmianie dawki i odstawieniu osilodrostatu
• zapalenie błony śluzowej jamy ustnej i inne działania niepożądane ewerolimusu
• glikemia i lipidogram
• morfologia krwi
• objawy ze strony układu oddechowego (niezakaźne zapalenie płuc)
• u biorców przeszczepu – czynność przeszczepu

Skutek kliniczny

Możliwe addycyjne wydłużenie odstępu QT z ryzykiem komorowych zaburzeń rytmu, w tym torsades de pointes^[1]. Ryzyko jest największe u osób z istniejącymi zaburzeniami rytmu serca, wrodzonym zespołem długiego QT, bradykardią lub zaburzeniami elektrolitowymi^[2].

Mechanizm

Oba leki mogą wydłużać odstęp QT, więc ich działania się sumują. Leczenie przeciwandrogenowe, w tym goserelina, może wydłużać odstęp QT, a ryzyko trzeba starannie ocenić przy łączeniu z innymi lekami wydłużającymi QT^[1]. Osilodrostat podany z innymi lekami wpływającymi na odstęp QT może prowadzić do wydłużenia QT u pacjentów ze znanymi zaburzeniami rytmu serca^[2]. Interakcji farmakokinetycznej nie należy się spodziewać, ponieważ goserelina jest peptydem podawanym w implancie i nie jest metabolizowana przez enzymy CYP.

Monitorować

• EKG z pomiarem QTc przed leczeniem, po włączeniu i po zwiększeniu dawki osilodrostatu
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• objawy zaburzeń rytmu – kołatanie serca, omdlenia, zawroty głowy

Bezpieczniejsze alternatywy

metyrapon

Skutek kliniczny

Większe ryzyko wydłużenia odstępu QT i komorowych zaburzeń rytmu, w tym torsade de pointes, zwłaszcza przy hipokaliemii, hipomagnezemii lub chorobie serca. Możliwe jest umiarkowane nasilenie działań niepożądanych pazopanibu, takich jak nadciśnienie, biegunka czy wzrost aktywności aminotransferaz.

Mechanizm

Główne ryzyko to sumowanie działania wydłużającego odstęp QT, bo oba leki mogą wydłużać QT. Osilodrostat podawany razem z innymi lekami wpływającymi na odstęp QT może prowadzić do wydłużenia QT u pacjentów ze znanymi zaburzeniami rytmu serca^[1]. Osilodrostat może też wywołać hipokaliemię, która dodatkowo sprzyja zaburzeniom rytmu. Osilodrostat jest łagodnym inhibitorem CYP3A4 i zwiększa AUC midazolamu 1,5-krotnie^[1], a pazopanib jest metabolizowany głównie przez CYP3A4^[2], dlatego możliwy jest niewielki wzrost ekspozycji na pazopanib. Pazopanib hamuje in vitro CYP3A4 i UGT1A1 oraz może indukować CYP3A4^[2], ale osilodrostat jest eliminowany wieloma drogami i zahamowanie pojedynczego enzymu raczej nie zmienia istotnie jego farmakokinetyki^[1].

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed włączeniem i w trakcie leczenia
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• ciśnienie tętnicze
• aktywność aminotransferaz i stężenie bilirubiny

Bezpieczniejsze alternatywy

metyrapon

Skutek kliniczny

Głównym zagrożeniem jest addycyjne wydłużenie QT z ryzykiem częstoskurczu typu torsade de pointes, większym przy hipokaliemii i hipomagnezemii, które mogą wywołać zarówno biegunka i wymioty po sunitynibie, jak i leczenie osilodrostatem. Możliwe jest też umiarkowane nasilenie działań niepożądanych sunitynibu wskutek wzrostu jego stężenia. Zmęczenie, nudności i osłabienie po sunitynibie mogą maskować objawy niedoczynności kory nadnerczy wywołanej osilodrostatem.

Mechanizm

Osilodrostat jest łagodnym inhibitorem CYP3A4 i w badaniu ze zdrowymi ochotnikami zwiększał AUC midazolamu 1,5-krotnie^[2]. Sunitynib jest metabolizowany przez CYP3A4, a silny inhibitor tego enzymu zwiększał AUC sumy sunitynibu i jego głównego metabolitu o 51%^[1]. Przy słabszym inhibitorze, jakim jest osilodrostat, należy się spodziewać mniejszego wzrostu ekspozycji na sunitynib. Oba leki wydłużają odstęp QT, a osilodrostat łączony z innymi lekami wpływającymi na QT może prowadzić do jego wydłużenia u pacjentów z zaburzeniami rytmu serca^[2].

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed i po włączeniu oraz po zmianie dawki
• stężenie potasu, magnezu i wapnia
• stężenie kortyzolu i objawy niedoczynności kory nadnerczy
• ciśnienie tętnicze
• tolerancja sunitynibu – biegunka, zmęczenie, zmiany skórne dłoni i stóp, morfologia krwi

Bezpieczniejsze alternatywy

metyrapon

Skutek kliniczny

Możliwe nasilenie i wydłużenie działania fentanylu z sennością i depresją oddechową, która może zakończyć się zgonem.^[1] Po odstawieniu osilodrostatu stężenie fentanylu może spaść i osłabić kontrolę bólu. Objawy niedoczynności kory nadnerczy, takie jak osłabienie, nudności i spadek ciśnienia, mogą się nasilać.

Mechanizm

Osilodrostat słabo hamuje CYP3A4, czyli główny szlak metabolizmu fentanylu w wątrobie i błonie śluzowej jelita. Po pojedynczej dawce 50 mg osilodrostatu AUC midazolamu, wzorcowego substratu CYP3A4, wzrosło około 1,5-krotnie.^[2] Inhibitory CYP3A4 zwiększają biodostępność fentanylu i zmniejszają jego klirens.^[1] Osilodrostat i jego metabolit M34.5 mogą w warunkach in vitro także indukować CYP3A4, więc wpływ przy długotrwałym stosowaniu jest niepewny.^[2] Dodatkowo zarówno osilodrostat, jak i opioidy mogą prowadzić do niedoboru kortyzolu, a ich objawy się nakładają.

Monitorować

• stopień sedacji
• częstość i głębokość oddechu
• skuteczność przeciwbólowa po zmianie dawki lub odstawieniu osilodrostatu
• objawy niedoczynności kory nadnerczy i stężenie kortyzolu

Bezpieczniejsze alternatywy

morfinahydromorfon

Skutek kliniczny

Możliwe wydłużenie odstępu QTc z ryzykiem komorowych zaburzeń rytmu, szczególnie przy hipokaliemii, hipomagnezemii lub istniejących zaburzeniach rytmu. U chorych z niedoborem kortyzolu wywołanym osilodrostatem możliwe jest znaczne niedociśnienie tętnicze podczas indukcji i podtrzymania znieczulenia.

Mechanizm

Propofol podaje się chorym leczonym osilodrostatem pod kontrolą EKG z oceną odstępu QTc, ponieważ oba leki mogą wydłużać repolaryzację komór. Osilodrostat podany z innymi lekami wpływającymi na odstęp QT może prowadzić do jego wydłużenia u chorych ze znanymi zaburzeniami rytmu serca^[1]. Osilodrostat i jego metabolit M34.5 mogą hamować lub indukować CYP2B6 i hamować UGT1A1, a wpływu na ekspozycję na wrażliwe substraty tych enzymów nie można wykluczyć^[1]. Propofol jest metabolizowany głównie przez glukuronidację i hydroksylację z udziałem CYP2B6, ale jego klirens zależy przede wszystkim od przepływu wątrobowego, dlatego istotna zmiana stężenia propofolu jest mało prawdopodobna. Osilodrostat hamuje syntezę kortyzolu i może wywołać niedoczynność kory nadnerczy, co nasila skłonność do niedociśnienia po indukcji propofolem.

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed znieczuleniem i w jego trakcie
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• ciśnienie tętnicze
• objawy niewydolności kory nadnerczy (niedociśnienie oporne na płyny, hipoglikemia, hiponatremia)

Skutek kliniczny

Główne ryzyko to wydłużenie odstępu QT i komorowe zaburzenia rytmu, w tym torsade de pointes, szczególnie przy hipokaliemii, hipomagnezemii, bradykardii lub chorobie serca. Możliwe jest też umiarkowane zwiększenie stężenia arypiprazolu z nasileniem senności, akatyzji, objawów pozapiramidowych i niedociśnienia ortostatycznego.

Mechanizm

Oba leki mogą wydłużać odstęp QT, więc ich działanie na repolaryzację serca się sumuje. Arypiprazol należy łączyć ostrożnie z lekami wydłużającymi QT lub wywołującymi zaburzenia elektrolitowe^[1]. Osilodrostat w skojarzeniu z innymi lekami wpływającymi na QT może prowadzić do wydłużenia QT, zwłaszcza u osób z zaburzeniami rytmu serca^[2]. Osilodrostat może też powodować hipokaliemię, która dodatkowo zwiększa ryzyko arytmii. Osilodrostat jest łagodnym inhibitorem CYP2D6 i CYP3A4/5 i zwiększa AUC substratów tych enzymów około 1,5-krotnie^[2]. Arypiprazol jest metabolizowany przez CYP2D6 i CYP3A4, a słabe inhibitory tych enzymów zwiększają jego stężenie w niewielkim stopniu^[1]. Jednoczesne słabe hamowanie obu szlaków może dać nieco większy wzrost ekspozycji, ale nie zostało to zbadane.

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed włączeniem i po każdej zmianie dawki osilodrostatu
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• częstość akcji serca i ciśnienie tętnicze, także w pozycji stojącej
• senność, akatyzja i objawy pozapiramidowe

Skutek kliniczny

Głównym zagrożeniem jest wydłużenie odstępu QT z ryzykiem groźnych zaburzeń rytmu serca, szczególnie u pacjentów ze znanymi zaburzeniami rytmu.^[2] Większa ekspozycja na atomoksetynę może dodatkowo nasilać jej działania niepożądane, w tym przyspieszenie czynności serca i wzrost ciśnienia tętniczego.

Mechanizm

Oba leki mogą wydłużać odstęp QT, a ich działanie w tym zakresie się sumuje.^[2] Ryzyko wydłużenia QT przy atomoksetynie rośnie przy jednoczesnym stosowaniu innych leków wydłużających QT oraz inhibitorów CYP2D6.^[1] Osilodrostat jest łagodnym inhibitorem CYP2D6 – zwiększał AUC dekstrometorfanu 1,5-krotnie.^[2] Atomoksetyna jest metabolizowana przez CYP2D6, więc osilodrostat może umiarkowanie zwiększać jej ekspozycję.^[1]

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed leczeniem skojarzonym i po zmianach dawki
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• częstość rytmu serca
• ciśnienie tętnicze
• objawy działań niepożądanych atomoksetyny (kołatanie serca, bezsenność, nudności)

Bezpieczniejsze alternatywy

metyrapon

Skutek kliniczny

Możliwe zwiększenie stężenia N-demetyloklobazamu i nasilenie działania klobazamu – senność, sedacja, osłabienie mięśniowe, zaburzenia koordynacji, a przy dużych dawkach lub łączeniu z innymi lekami hamującymi OUN także depresja oddechowa.

Mechanizm

Osilodrostat hamuje CYP2C19 w stopniu łagodnym lub umiarkowanym (AUC omeprazolu wzrasta 1,9-krotnie) oraz w łagodnym stopniu CYP3A4 (AUC midazolamu wzrasta 1,5-krotnie).^[2] Aktywny metabolit klobazamu, N-demetyloklobazam, jest eliminowany głównie przez CYP2C19, a umiarkowane inhibitory tego enzymu zwiększają narażenie na ten metabolit.^[1] Zahamowanie CYP2C19 przez osilodrostat może zależeć od czasu, dlatego skutek po długotrwałym podawaniu może być większy niż po pojedynczej dawce.^[2]

Monitorować

• senność i sedacja
• koordynacja ruchowa i ryzyko upadków
• częstość napadów po zmianie dawki osilodrostatu
• stężenie klobazamu i N-demetyloklobazamu, jeśli dostępne

Bezpieczniejsze alternatywy

lorazepam

Skutek kliniczny

Ryzyko wydłużenia odstępu QT i komorowych zaburzeń rytmu typu torsade de pointes, szczególnie przy hipokaliemii lub hipomagnezemii. Możliwe nasilenie działań niepożądanych klomipraminy zależnych od stężenia, takich jak senność, działanie antycholinergiczne, tachykardia, hipotonia ortostatyczna i obniżenie progu drgawkowego.

Mechanizm

Oba leki mogą wydłużać odstęp QT, a ich działanie w tym zakresie się sumuje. Osilodrostat podany z innymi lekami wpływającymi na odstęp QT może prowadzić do wydłużenia QT u pacjentów z zaburzeniami rytmu serca^[2]. Klomipramina jest przeciwwskazana we wrodzonym zespole wydłużonego QT, a hipokaliemia zwiększa ryzyko wydłużenia QTc i torsade de pointes w czasie jej stosowania^[1]. Osilodrostat może sam obniżać stężenie potasu w wyniku gromadzenia się prekursorów mineralokortykoidowych, co dodatkowo nasila to ryzyko. Ponadto osilodrostat jest łagodnym inhibitorem CYP2D6 i CYP3A4, łagodnym lub umiarkowanym inhibitorem CYP2C19 oraz umiarkowanym inhibitorem CYP1A2^[2]. Klomipramina jest demetylowana głównie przez CYP3A4, CYP2C19 i CYP1A2, a obie jej czynne postacie są eliminowane przez CYP2D6^[1]. Jednoczesne hamowanie kilku z tych szlaków może zwiększyć stężenie klomipraminy i jej czynnego metabolitu.

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed włączeniem i po osiągnięciu dawki podtrzymującej osilodrostatu
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• objawy toksyczności klomipraminy: nadmierna senność, suchość w ustach, zaparcia, zatrzymanie moczu, kołatanie serca, zawroty głowy przy wstawaniu
• omdlenia, kołatania serca, nieregularny rytm
• w razie dostępności stężenie klomipraminy i N-demetyloklomipraminy w surowicy

Bezpieczniejsze alternatywy

sertralinametyrapon

Skutek kliniczny

Głównym zagrożeniem jest addycyjne wydłużenie odstępu QTc z ryzykiem torsade de pointes, szczególnie u pacjentów z istniejącymi zaburzeniami rytmu, bradykardią lub zaburzeniami elektrolitowymi. Możliwe jest też nasilenie cholinergicznych działań niepożądanych donepezylu, takich jak bradykardia, nudności, wymioty i biegunka, wskutek wzrostu jego stężenia.

Mechanizm

Oba leki mogą wydłużać odstęp QT, więc ich działanie na repolaryzację komór się sumuje. U pacjentów stosujących donepezyl zgłaszano wydłużenie odstępu QTc i częstoskurcz komorowy typu torsade de pointes^[1]. Osilodrostat podawany z innymi lekami wpływającymi na odstęp QT może prowadzić do wydłużenia QT, zwłaszcza u osób ze znanymi zaburzeniami rytmu serca^[2]. Dodatkowo donepezyl jest metabolizowany głównie przez CYP3A4 i w mniejszym stopniu przez CYP2D6^[1], a osilodrostat jest łagodnym inhibitorem obu tych izoenzymów i zwiększa AUC ich wrażliwych substratów (midazolamu i dekstrometorfanu) około 1,5-krotnie^[2]. Może to umiarkowanie zwiększyć stężenie donepezylu i nasilić jego działania niepożądane.

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed włączeniem i po zmianach dawek
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• częstość akcji serca (bradykardia)
• objawy cholinergiczne: nudności, wymioty, biegunka

Bezpieczniejsze alternatywy

rywastygminametyrapon