Skutek kliniczny

Można się spodziewać większej ekspozycji ogólnoustrojowej na budezonid i nasilenia ogólnoustrojowych działań glikokortykosteroidu, takich jak objawy zespołu Cushinga i zahamowanie czynności nadnerczy^[1]. Przy krótkotrwałym leczeniu trwającym 1–2 tygodnie znaczenie kliniczne jest ograniczone, natomiast przy leczeniu długotrwałym należy je uwzględnić^[1]. Budezonid nie wpływa na skuteczność wokselotoru.

Mechanizm

Budezonid jest metabolizowany głównie przez CYP3A4, a inhibitory tego izoenzymu zwiększają jego stężenie w osoczu^[1]. Wokselotor hamuje CYP3A4 – u zdrowych osób już po dawce subterapeutycznej zwiększał ekspozycję na midazolam 1,6-krotnie, a przy pełnej dawce efekt ma być większy^[2]. Wokselotor może więc zmniejszać efekt pierwszego przejścia i klirens budezonidu, zwiększając jego frakcję ogólnoustrojową.

Monitorować

• objawy cushingoidalne (zaokrąglenie twarzy, przyrost masy ciała, rozstępy, łatwe siniaczenie)
• objawy niewydolności kory nadnerczy, zwłaszcza po odstawieniu lub zmniejszeniu dawki budezonidu
• glikemia
• ciśnienie tętnicze
• tempo wzrastania u dzieci

Bezpieczniejsze alternatywy

beklometazon

Skutek kliniczny

Możliwe nasilenie ogólnoustrojowych działań niepożądanych glikokortykosteroidu, takich jak hiperglikemia, nadciśnienie, zatrzymanie płynów, hipokaliemia, zaburzenia nastroju i zwiększona podatność na zakażenia. Ryzyko rośnie przy długotrwałym stosowaniu i większych dawkach prednizolonu.

Mechanizm

Wokselotor hamuje CYP3A4. Zwiększał ekspozycję na midazolam 1,6-krotnie już przy dawce subterapeutycznej, a przy pełnej dawce efekt ma być większy^[2]. Prednizolon jest częściowo metabolizowany przez CYP3A4, a inhibitory tego enzymu mogą nasilać działanie kortykosteroidów^[1]. Wokselotor może więc zwiększać ekspozycję na prednizolon. Prednizolon nie wpływa w istotny sposób na farmakokinetykę wokselotoru, bo nie jest silnym induktorem CYP3A4.

Monitorować

• glikemia
• ciśnienie tętnicze
• stężenie potasu
• masa ciała i obrzęki
• objawy zakażenia
• nastrój i sen

Skutek kliniczny

Można się spodziewać większego stężenia metyloprednizolonu i nasilenia jego działań ogólnoustrojowych, takich jak hiperglikemia, nadciśnienie tętnicze, zatrzymanie płynów, hipokaliemia, zaburzenia nastroju i snu oraz większa podatność na zakażenia. Ryzyko rośnie przy dużych dawkach i dłuższym leczeniu.

Mechanizm

Wokselotor hamuje CYP3A4 i zwiększa ekspozycję na substraty tego enzymu. Przy dawce mniejszej niż lecznicza ekspozycja na midazolam wzrosła 1,6-krotnie, a przy pełnej dawce wokselotoru efekt ma być większy^[2]. Metyloprednizolon jest metabolizowany przez CYP3A4, a inhibitory tego enzymu nasilają jego działanie i zwiększają ryzyko ogólnoustrojowych działań niepożądanych glikokortykosteroidów^[1].

Monitorować

• glikemia
• ciśnienie tętnicze
• stężenie potasu w surowicy
• obrzęki i masa ciała
• objawy zakażeń
• nastrój i sen

Bezpieczniejsze alternatywy

prednizolon

Skutek kliniczny

Może dojść do wzrostu stężenia takrolimusu we krwi i nasilenia jego działań toksycznych, w tym nefrotoksyczności, neurotoksyczności i wydłużenia odstępu QT.^[2] Takrolimus ma wąski indeks terapeutyczny, więc nawet umiarkowany wzrost ekspozycji może być klinicznie istotny.^[1]

Mechanizm

Wokselotor hamuje CYP3A4 i zwiększał ekspozycję na midazolam 1,6-krotnie już po dawce subterapeutycznej, a przy pełnej dawce efekt ma być większy.^[1] Takrolimus jest wrażliwym substratem CYP3A4 w wątrobie i ścianie jelita, a wzrost jego stężenia przy inhibitorach CYP3A4 wynika głównie ze zwiększenia dostępności biologicznej po podaniu doustnym.^[2]

Monitorować

• najmniejsze stężenie takrolimusu we krwi (przed dawką)
• czynność nerek (kreatynina, eGFR)
• EKG – odstęp QT
• czynność przeszczepu
• objawy neurotoksyczności (drżenie, ból głowy, zaburzenia świadomości)

Skutek kliniczny

Można spodziewać się wzrostu stężenia cyklosporyny we krwi, a w konsekwencji nasilenia jej działań niepożądanych, zwłaszcza nefrotoksyczności, nadciśnienia, drżenia i hiperkaliemii. Po odstawieniu wokselotoru stężenie cyklosporyny może spaść, co u biorców przeszczepu grozi odrzuceniem.

Mechanizm

Wokselotor hamuje CYP3A4, a cyklosporyna jest metabolizowana głównie przez ten enzym i ma wąski indeks terapeutyczny. Wokselotor w dawce subterapeutycznej zwiększał ekspozycję na midazolam 1,6-krotnie, a przy pełnej dawce efekt ma być większy^[1]. Wokselotoru nie łączy się z wrażliwymi substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym, takimi jak takrolimus czy syrolimus^[1]. Cyklosporyna należy do tej samej grupy ryzyka. Odwrotny kierunek jest bez znaczenia, ponieważ nawet silny inhibitor CYP3A4 nie zmieniał farmakokinetyki wokselotoru^[1].

Monitorować

• stężenie minimalne cyklosporyny we krwi pełnej po włączeniu i po odstawieniu wokselotoru
• kreatynina w surowicy i eGFR
• ciśnienie tętnicze
• potas w surowicy
• objawy toksyczności cyklosporyny (drżenie, bóle głowy, przerost dziąseł)

Skutek kliniczny

Wzrost stężenia syrolimusa we krwi zwiększa ryzyko jego działań niepożądanych zależnych od dawki, takich jak mielosupresja, zaburzenia lipidowe, owrzodzenia jamy ustnej, upośledzone gojenie ran i zakażenia. Po odstawieniu wokselotoru stężenie syrolimusa może spaść, co u biorcy przeszczepu grozi niedostateczną immunosupresją.

Mechanizm

Wokselotor hamuje CYP3A4 i zwiększa ekspozycję na wrażliwe substraty tego enzymu – ekspozycja na midazolam wzrosła 1,6-krotnie już po subterapeutycznej dawce wokselotoru, a przy pełnej dawce oczekuje się silniejszego efektu^[1]. Syrolimus jest intensywnie metabolizowany przez CYP3A4 w ścianie jelita i w wątrobie, a inhibitory tego enzymu zmniejszają jego metabolizm i zwiększają stężenie we krwi^[2]. Wokselotor nie zmieniał w istotnym stopniu ekspozycji na digoksynę, więc udział glikoproteiny P w tej interakcji jest mało prawdopodobny^[1].

Monitorować

• stężenie minimalne syrolimusa we krwi pełnej po włączeniu, zmianie dawki i odstawieniu wokselotoru
• morfologia krwi
• lipidogram
• kreatynina i białkomocz
• objawy zakażenia i owrzodzenia jamy ustnej

Skutek kliniczny

Wzrost stężenia fentanylu może nasilić i przedłużyć jego działanie, prowadząc do nadmiernej sedacji i depresji oddechowej, która może zakończyć się zgonem^[2]. Po odstawieniu wokselotoru stężenie fentanylu spada, co przy wcześniej zmniejszonej dawce może osłabić kontrolę bólu.

Mechanizm

Wokselotor hamuje CYP3A4 i zwiększał 1,6-krotnie ekspozycję na midazolam już po dawce subterapeutycznej, a przy pełnej dawce efekt ma być większy^[1]. Fentanyl jest metabolizowany przez CYP3A4 w wątrobie i błonie śluzowej jelita, dlatego jego inhibitory zwiększają biodostępność i zmniejszają klirens fentanylu^[2]. Fentanyl jest wrażliwym substratem CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym, podobnie jak alfentanyl, z którym łączenia wokselotoru należy unikać^[1].

Monitorować

• stopień sedacji
• częstość i głębokość oddechów
• saturacja
• skuteczność przeciwbólowa po odstawieniu wokselotoru

Bezpieczniejsze alternatywy

morfinatapentadol

Skutek kliniczny

Zmniejszenie stężenia wokselotoru może prowadzić do osłabienia jego skuteczności^[1]. Klinicznie może to oznaczać mniejszy wzrost stężenia hemoglobiny i słabsze ograniczenie hemolizy u chorego z niedokrwistością sierpowatokrwinkową.

Mechanizm

Fenobarbital jest silnym induktorem CYP3A4 i mikrosomalnych enzymów wątroby, przez co przyspiesza metabolizm wielu leków i osłabia ich działanie^[2]. Wokselotor jest metabolizowany przez CYP3A4, a silne induktory tego enzymu mogą zmniejszać ekspozycję na wokselotor^[1].

Monitorować

• stężenie hemoglobiny
• wskaźniki hemolizy (bilirubina pośrednia, LDH, retikulocyty)
• częstość przełomów bólowych
• kontrola napadów padaczkowych przy zmianie leku przeciwpadaczkowego

Bezpieczniejsze alternatywy

lewetyracetamwalproinianlakozamidgabapentyna

Skutek kliniczny

Możliwe zwiększenie stężenia buprenorfiny i nasilenie jej działań niepożądanych – nadmiernej senności, zawrotów głowy, nudności, zaparć, a przy dużych dawkach depresji oddechowej. Po odstawieniu wokselotoru stężenie buprenorfiny może spaść, co grozi nawrotem bólu albo objawami odstawienia u osób leczonych substytucyjnie.

Mechanizm

Wokselotor może zwiększać stężenie buprenorfiny we krwi, bo hamuje CYP3A4, a buprenorfina jest metabolizowana głównie przez ten izoenzym. Buprenorfiny nie zaleca się łączyć z lekami zmieniającymi aktywność CYP3A4, ponieważ skutki hamowania i indukcji tego izoenzymu nie zostały wyjaśnione^[2]. Wokselotor zwiększał ekspozycję na midazolam, wrażliwy substrat CYP3A4, 1,6-krotnie już po dawce subterapeutycznej, a przy pełnej dawce efekt ma być większy^[1]. Wokselotor hamuje też in vitro CYP2C8, CYP2C9 i CYP2C19, a przy łączeniu z wrażliwymi substratami enzymów CYP zaleca się ostrożność^[1]. CYP2C8 ma pomocniczy udział w N-dealkilacji buprenorfiny, co może dodatkowo nasilać efekt.

Monitorować

• stopień sedacji
• częstość i głębokość oddechu
• wąskie źrenice
• kontrola bólu
• objawy odstawienia opioidu po zakończeniu wokselotoru

Bezpieczniejsze alternatywy

morfinahydromorfon

Skutek kliniczny

Wolniejszy rozkład winkrystyny może zwiększyć jej stężenie i nasilić neurotoksyczność – neuropatię obwodową, zaparcia aż do niedrożności porażennej jelit i inne działania niepożądane. Przy innych inhibitorach CYP3A4, zwłaszcza azolowych lekach przeciwgrzybiczych, obserwowano wcześniejsze wystąpienie lub nasilenie objawów nerwowo-mięśniowych.^[2]

Mechanizm

Winkrystyna jest metabolizowana przez CYP3A4 i jest substratem P-glikoproteiny, dlatego inhibitory CYP3A4 mogą zwiększać jej stężenie w osoczu.^[2] Wokselotor hamuje CYP3A4 i zwiększał ekspozycję na midazolam 1,6-krotnie już po dawce subterapeutycznej, a przy pełnej dawce efekt ma być większy.^[1] Wokselotor nie zmieniał w klinicznie istotnym stopniu stężenia digoksyny, więc istotne hamowanie P-glikoproteiny jest mało prawdopodobne.^[1]

Monitorować

• objawy neuropatii obwodowej (parestezje, osłabienie odruchów, osłabienie siły mięśniowej)
• czynność jelit – zaparcia, ból brzucha, objawy niedrożności
• neuropatia nerwów czaszkowych (opadanie powiek, chrypka, ból żuchwy)
• zatrzymanie moczu
• morfologia krwi

Skutek kliniczny

Zmniejszenie ekspozycji na wokselotor może prowadzić do osłabienia jego skuteczności w niedokrwistości sierpowatokrwinkowej.^[1] Klinicznie może to oznaczać mniejszy przyrost stężenia hemoglobiny i słabszą kontrolę hemolizy.

Mechanizm

Karbamazepina jest silnym induktorem CYP3A4 i przyspiesza metabolizm wokselotoru, co zmniejsza ekspozycję na wokselotor.^[1] Wokselotor hamuje CYP3A4, a karbamazepina jest metabolizowana głównie przez ten izoenzym, więc teoretycznie możliwe jest także zwiększenie stężenia karbamazepiny.^[2] Ten drugi kierunek nie został zbadany i ma mniejsze znaczenie niż spadek ekspozycji na wokselotor.

Monitorować

• stężenie hemoglobiny
• wskaźniki hemolizy (retikulocyty, bilirubina pośrednia, LDH)
• częstość przełomów bólowych
• stężenie karbamazepiny w surowicy
• objawy toksyczności karbamazepiny (zawroty głowy, senność, ataksja, podwójne widzenie)

Bezpieczniejsze alternatywy

lewetiracetamlamotryginakwas walproinowylakozamid

Skutek kliniczny

Połączenie może prowadzić do toksyczności kolchicyny. Umiarkowane inhibitory CYP3A4 znacznie zwiększają stężenie kolchicyny w osoczu, a opisywano przy tym także toksyczność nerwowo-mięśniową^[2]. Toksyczność kolchicyny objawia się najpierw biegunką, nudnościami, wymiotami i bólem brzucha, a później może dojść do miopatii, rabdomiolizy i zahamowania czynności szpiku. U chorych na niedokrwistość sierpowatokrwinkową, przyjmujących wokselotor, cytopenie i odwodnienie po biegunce są szczególnie niebezpieczne.

Mechanizm

Wokselotor zwiększa stężenie kolchicyny, bo hamuje jej metabolizm przez CYP3A4. Wokselotor zwiększał ekspozycję na midazolam, wrażliwy substrat CYP3A4, 1,6-krotnie już po dawce subterapeutycznej, a przy pełnej dawce należy oczekiwać większego efektu^[1]. Kolchicyna jest metabolizowana głównie przez CYP3A4 i jest lekiem o wąskim indeksie terapeutycznym^[2]. Udział glikoproteiny P jest mało prawdopodobny, bo wokselotor nie zmieniał w klinicznie istotnym stopniu stężenia digoksyny^[1].

Monitorować

• objawy żołądkowo-jelitowe (biegunka, nudności, wymioty, ból brzucha)
• ból, tkliwość i osłabienie mięśni
• morfologia krwi z rozmazem
• aktywność CK przy objawach mięśniowych
• czynność nerek (kreatynina, eGFR)
• czynność wątroby

Skutek kliniczny

Można oczekiwać wzrostu stężenia dihydroergotaminy i objawów zatrucia alkaloidami sporyszu, czyli silnego skurczu naczyń z niedokrwieniem kończyn, bólami wieńcowymi, wzrostem ciśnienia tętniczego, nudnościami i wymiotami. U chorych z niedokrwistością sierpowatokrwinkową, u których stosuje się wokselotor, skurcz naczyń wywołany przez alkaloid sporyszu jest dodatkowo niekorzystny ze względu na i tak upośledzony przepływ w drobnych naczyniach.

Mechanizm

Wokselotor hamuje CYP3A4 i zwiększa ekspozycję na wrażliwe substraty tego enzymu – ekspozycja na midazolam wzrosła 1,6-krotnie już po dawce subterapeutycznej, a przy pełnej dawce efekt ma być większy^[1]. Dihydroergotamina jest metabolizowana przez cytochrom P-450, a zahamowanie jej metabolizmu nasila toksyczność alkaloidu^[2]. Wokselotoru nie łączy się z wrażliwymi substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym, a dihydroergotamina ma takie cechy^[1].

Monitorować

• ciśnienie tętnicze
• objawy niedokrwienia kończyn (bladość, ochłodzenie, drętwienie, ból palców)
• ból w klatce piersiowej
• nudności i wymioty

Bezpieczniejsze alternatywy

sumatryptanryzatryptan

Skutek kliniczny

Mniejsze stężenie wokselotoru może osłabić jego skuteczność w niedokrwistości sierpowatokrwinkowej^[1]. Teoretycznie możliwy jest też wzrost stężenia fenytoiny, która ma wąski indeks terapeutyczny.

Mechanizm

Fenytoina jest silnym induktorem CYP3A4 i przyspiesza metabolizm wokselotoru, co zmniejsza ekspozycję na wokselotor^[1]. Wokselotor hamuje in vitro CYP2C9 i CYP2C19, czyli główne enzymy metabolizujące fenytoinę, a jego wpływ na te enzymy przy pełnej dawce nie jest znany^[1].

Monitorować

• stężenie hemoglobiny i parametry hemolizy
• częstość przełomów bólowych (naczyniowo-okluzyjnych)
• stężenie fenytoiny w surowicy
• objawy toksyczności fenytoiny – oczopląs, ataksja, senność

Bezpieczniejsze alternatywy

lewetyracetamlakozamidlamotryginabrywaracetam

Skutek kliniczny

Możliwe nasilenie działań niepożądanych glikokortykosteroidu, takich jak hiperglikemia, nadciśnienie tętnicze, zatrzymanie płynów, hipokaliemia, zaburzenia nastroju i zwiększona podatność na zakażenia. Prednizon ma szeroki indeks terapeutyczny, więc spodziewany skutek jest umiarkowany i najbardziej istotny przy dużych dawkach lub długim leczeniu.

Mechanizm

Wokselotor hamuje CYP3A4 i zwiększał ekspozycję na midazolam 1,6-krotnie już po dawce subterapeutycznej, a przy pełnej dawce efekt ma być większy^[2]. Prednizolon, czynny metabolit prednizonu, jest metabolizowany przez CYP3A4, dlatego wokselotor może zwiększać jego stężenie. Inhibitory CYP3A zwiększają ryzyko ogólnoustrojowych działań niepożądanych kortykosteroidów^[1]. Prednizon nie wpływa na farmakokinetykę wokselotoru, ponieważ nie jest induktorem CYP3A4.

Monitorować

• glikemia
• ciśnienie tętnicze
• stężenie potasu
• obrzęki i masa ciała
• objawy zakażenia
• zmiany nastroju i zaburzenia snu

Skutek kliniczny

Mniejsze stężenie wokselotoru może prowadzić do osłabienia jego skuteczności^[1]. W praktyce oznacza to słabszy wzrost stężenia hemoglobiny i słabsze hamowanie hemolizy w niedokrwistości sierpowatokrwinkowej.

Mechanizm

Prymidon zwiększa aktywność wątrobowych enzymów mikrosomalnych i jest częściowo przekształcany do fenobarbitalu, czyli silnego induktora CYP3A4^[2]. Wokselotor jest metabolizowany z udziałem CYP3A4, a silne induktory tego enzymu, w tym fenobarbital, zmniejszają ekspozycję na wokselotor^[1].

Monitorować

• stężenie hemoglobiny
• wskaźniki hemolizy (retikulocyty, bilirubina pośrednia, LDH)
• częstość przełomów bólowych
• kontrola napadów lub drżenia przy zmianie leku przeciwpadaczkowego

Bezpieczniejsze alternatywy

lewetyracetamlamotryginalakozamid

Skutek kliniczny

Zmniejszenie stężenia wokselotoru może prowadzić do osłabienia jego skuteczności, czyli słabszego wzrostu stężenia hemoglobiny i gorszej kontroli hemolizy w niedokrwistości sierpowatokrwinkowej.^[1]

Mechanizm

Ryfampicyna jest silnym induktorem CYP3A4 i przyspiesza metabolizm leków przekształcanych przez ten enzym.^[2] Wokselotor jest metabolizowany z udziałem CYP3A4, a silne induktory tego enzymu zmniejszają ekspozycję na wokselotor.^[1]

Monitorować

• stężenie hemoglobiny
• parametry hemolizy (retikulocyty, bilirubina pośrednia, LDH)
• objawy niedokrwistości i przełomów bólowych

Skutek kliniczny

Większe stężenie winorelbiny może nasilić jej toksyczność, zwłaszcza mielosupresję i neurotoksyczność. Zmniejszenie metabolizmu winorelbiny w wątrobie zwiększa ryzyko jej neurotoksyczności^[3]. Winorelbina łączona z innymi czynnikami nasilającymi toksyczność szpikową może nasilać działania niepożądane związane z mielosupresją^[3]. Ciężka neutropenia oznacza ryzyko zakażeń zagrażających życiu.

Mechanizm

Wokselotor hamuje CYP3A4 i może zwiększać stężenie winorelbiny, która jest metabolizowana głównie przez ten izoenzym. Winorelbina jest metabolizowana głównie z udziałem CYP3A4, a inhibitory tego izoenzymu zwiększają jej stężenie we krwi^[3]. Wokselotor w dawce subterapeutycznej zwiększał ekspozycję na midazolam 1,6-krotnie, a przy pełnej dawce oczekuje się silniejszego efektu^[1]. Wokselotoru nie łączy się z wrażliwymi substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym, a jeśli połączenie jest nieuniknione, rozważa się zmniejszenie dawki substratu^[1]. Wokselotor nie zmieniał w istotnym stopniu ekspozycji na digoksynę, więc udział glikoproteiny P w tej interakcji jest mało prawdopodobny^[1].

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem przed każdym podaniem winorelbiny (neutrofile, płytki krwi)
• objawy neuropatii obwodowej (drętwienie, mrowienie, osłabienie odruchów)
• zaparcia, wzdęcia i ból brzucha jako możliwe objawy niedrożności porażennej
• objawy zakażenia, w tym gorączka
• zapalenie błony śluzowej jamy ustnej

Skutek kliniczny

Możliwy wzrost stężenia cyzaprydu z wydłużeniem odstępu QT i ryzykiem częstoskurczu komorowego, migotania komór lub torsade de pointes^[2].

Mechanizm

Wokselotor hamuje CYP3A4 i zwiększa ekspozycję na wrażliwe substraty tego enzymu – po dawce subterapeutycznej AUC midazolamu wzrosło 1,6-krotnie, a przy pełnej dawce efekt ma być większy^[1]. Cyzapryd jest metabolizowany głównie przez CYP3A4, a wzrost jego stężenia zwiększa ryzyko wydłużenia odstępu QT i ciężkich komorowych zaburzeń rytmu^[2].

Monitorować

• EKG z oceną QTc
• stężenie potasu w surowicy
• stężenie magnezu w surowicy
• kołatania serca, zasłabnięcia, omdlenia

Bezpieczniejsze alternatywy

itoprydmetoklopramid

Skutek kliniczny

Wzrost stężenia ergotaminy może nasilać jej działanie obkurczające naczynia i prowadzić do objawów zatrucia sporyszem – niedokrwienia kończyn z bólem, drętwieniem i sinicą, wzrostu ciśnienia tętniczego oraz niedokrwienia mięśnia sercowego. Skurcz naczyń jest szczególnie niekorzystny u osób z niedokrwistością sierpowatokrwinkową, u których stosuje się wokselotor.

Mechanizm

Wokselotor hamuje metabolizm wrażliwych substratów CYP3A4 i zwiększał ekspozycję na midazolam 1,6-krotnie już po dawce subterapeutycznej, a przy pełnej dawce oczekuje się większego efektu.^[1] Ergotamina jest metabolizowana przez cytochrom P-450 i jego zahamowanie prowadzi do nasilenia toksyczności alkaloidu.^[2] Ergotamina należy więc do wrażliwych substratów CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym, a wokselotor może zwiększać jej stężenie we krwi.

Monitorować

• objawy niedokrwienia kończyn (ból, drętwienie, zasinienie, ochłodzenie palców)
• ciśnienie tętnicze
• ból w klatce piersiowej i objawy niedokrwienia mięśnia sercowego
• nudności, wymioty i inne objawy przedawkowania ergotaminy

Bezpieczniejsze alternatywy

sumatryptanryzatryptanzolmitryptan

Skutek kliniczny

Główne ryzyko to zmniejszenie stężenia wokselotoru i utrata jego działania, co może się przejawić spadkiem stężenia hemoglobiny i nasileniem hemolizy^[1]. Pełna indukcja rozwija się w ciągu około miesiąca od włączenia enzalutamidu i może się utrzymywać przez miesiąc lub dłużej po jego odstawieniu^[2].

Mechanizm

Enzalutamid jest silnym induktorem CYP3A4 oraz induktorem innych enzymów i nośników, co obniża stężenie leków metabolizowanych przez te szlaki^[2]. Silne induktory CYP3A4 zmniejszają ekspozycję na wokselotor i mogą osłabiać jego skuteczność^[1]. Wokselotor hamuje in vitro CYP2C8, który odgrywa ważną rolę w eliminacji enzalutamidu, ale wpływ pełnej dawki wokselotoru na enzymy CYP2C nie jest znany^[1]. Ta odwrotna składowa interakcji pozostaje teoretyczna.

Monitorować

• stężenie hemoglobiny
• parametry hemolizy (bilirubina pośrednia, LDH, retikulocyty)
• częstość przełomów bólowych w niedokrwistości sierpowatokrwinkowej

Bezpieczniejsze alternatywy

darolutamid

Skutek kliniczny

Należy spodziewać się wzrostu stężenia ewerolimusu i nasilenia jego toksyczności – zapalenia jamy ustnej, nieinfekcyjnego zapalenia płuc, zakażeń, mielosupresji oraz zaburzeń glikemii i lipidów. Wielkości wzrostu stężenia ewerolimusu przy tym połączeniu nie zbadano. Po odstawieniu wokselotoru u pacjenta ze zmniejszoną dawką ewerolimusu stężenie może spaść poniżej zakresu terapeutycznego.

Mechanizm

Wokselotor hamuje CYP3A4, a ewerolimus jest wrażliwym substratem tego enzymu o wąskim indeksie terapeutycznym. Wokselotor zwiększał ekspozycję na midazolam 1,6-krotnie już po dawce subterapeutycznej, a przy pełnej dawce efekt ma być większy^[1]. Inhibitory CYP3A4 zwiększają stężenie ewerolimusu we krwi przez spowolnienie jego metabolizmu^[2]. Udział PgP jest mało prawdopodobny, bo wokselotor nie zmieniał w istotnym stopniu ekspozycji na digoksynę^[1]. Ewerolimus nie powinien zmieniać stężenia wokselotoru, ponieważ nawet silny inhibitor CYP3A4 itrakonazol nie wpływał na farmakokinetykę wokselotoru^[1].

Monitorować

• stężenie minimalne ewerolimusu po co najmniej 1 tygodniu od włączenia lub odstawienia wokselotoru
• zapalenie jamy ustnej i owrzodzenia
• objawy nieinfekcyjnego zapalenia płuc – kaszel, duszność
• objawy zakażenia, gorączka
• morfologia krwi
• glikemia i lipidogram
• czynność nerek u pacjentów po przeszczepieniu

Skutek kliniczny

Mniejsze stężenie wokselotoru może osłabić jego skuteczność w niedokrwistości sierpowatokrwinkowej^[1]. Klinicznie może to oznaczać spadek stężenia hemoglobiny i nasilenie hemolizy.

Mechanizm

Dziurawiec indukuje CYP3A4, który odpowiada za metabolizm wokselotoru, więc przyspiesza jego rozkład i zmniejsza ekspozycję na lek. Jednoczesne podawanie silnych induktorów CYP3A4 może zmniejszać ekspozycję na wokselotor^[1]. Systematyczne przyjmowanie ziela dziurawca może aktywować cytochrom P450 i osłabiać działanie innych leków^[2].

Monitorować

• stężenie hemoglobiny
• parametry hemolizy (bilirubina pośrednia, LDH, retikulocyty)
• objawy niedokrwistości

Bezpieczniejsze alternatywy

melisarumianekmięta pieprzowa

Skutek kliniczny

Można oczekiwać zwiększenia stężenia syrolimusu i nasilenia toksyczności inhibitora mTOR, w tym mielosupresji, zakażeń, zapalenia błon śluzowych, hiperglikemii, hiperlipidemii i śródmiąższowej choroby płuc. Ryzyko jest największe przy dawkach temsyrolimusu większych niż 25 mg.^[2]

Mechanizm

Wokselotor hamuje CYP3A4 i zwiększa ekspozycję na wrażliwe substraty tego enzymu – przy dawce subterapeutycznej ekspozycja na midazolam wzrosła 1,6-krotnie, a przy pełnej dawce efekt ma być większy.^[1] Temsyrolimus jest przekształcany w aktywny metabolit syrolimus, którego stężenie we krwi rośnie przy hamowaniu CYP3A4 – po silnym inhibitorze AUC syrolimusu wzrosło 3,1-krotnie, a sumaryczne AUC temsyrolimusu i syrolimusu 2,3-krotnie.^[2] Syrolimus jest wymieniany wprost wśród substratów CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym, których z wokselotorem należy unikać.^[1]

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem
• glukoza i lipidogram
• objawy ze strony układu oddechowego (kaszel, duszność)
• zapalenie błony śluzowej jamy ustnej
• objawy zakażenia
• czynność nerek i wątroby

Skutek kliniczny

Kontynuowanie wokselotoru w okresie przygotowania do terapii genowej może zaburzyć działanie lub bezpieczeństwo leków mobilizujących i kondycjonujących. Skala i kierunek tego wpływu nie są znane.

Mechanizm

Mechanizm nie jest znany. Wokselotor odstawia się przed mobilizacją i kondycjonowaniem, ponieważ nie wiadomo, czy wchodzi w interakcje z lekami stosowanymi na tych etapach leczenia eksagamglogenem autotemcelem^[1]. Sam eksagamglogen autotemcel nie powinien wchodzić w interakcje z enzymami cytochromu P-450 ani z transporterami leków^[1]. Wokselotor zwiększa ekspozycję na wrażliwe substraty CYP3A4 i hamuje in vitro inne enzymy CYP oraz transportery OATP1B1, OAT3 i MATE1^[2].

Monitorować

• data odstawienia wokselotoru względem planowanego początku mobilizacji (co najmniej 8 tygodni)
• odsetek HbS (cel poniżej 30% hemoglobiny całkowitej) w okresie przetoczeń
• stężenie hemoglobiny całkowitej (nie więcej niż 11 g/dl) w okresie przetoczeń
• objawy przełomu w niedokrwistości sierpowatokrwinkowej po odstawieniu leków modyfikujących przebieg choroby

Skutek kliniczny

Możliwe zwiększenie stężenia hydrokortyzonu i nasilenie działań glikokortykosteroidowych, takich jak zatrzymanie płynów, wzrost ciśnienia tętniczego, hiperglikemia czy objawy hiperkortyzolemii przy dłuższym stosowaniu. Odstawienie wokselotoru u pacjenta na stałej dawce hydrokortyzonu może z kolei obniżyć jego stężenie i u chorych z niedoczynnością nadnerczy grozić niedostateczną substytucją, a nawet przełomem nadnerczowym^[1].

Mechanizm

Wokselotor hamuje CYP3A4 i zwiększa ekspozycję na wrażliwe substraty tego enzymu – po dawce subterapeutycznej ekspozycja na midazolam wzrosła 1,6-krotnie, a przy pełnej dawce oczekuje się większego efektu^[2]. Hydrokortyzon jest metabolizowany przez CYP3A4, a inhibitory tego enzymu mogą zwiększać jego stężenie w surowicy^[1]. Wokselotor nie wpływa w odwrotnym kierunku, bo hydrokortyzon nie jest induktorem ani inhibitorem CYP3A4.

Monitorować

• ciśnienie tętnicze
• glikemia
• masa ciała i obrzęki
• objawy nadmiaru glikokortykosteroidów
• objawy niedoczynności nadnerczy po odstawieniu wokselotoru

Skutek kliniczny

Możliwe zwiększenie ekspozycji na wokselotor i nasilenie jego działań niepożądanych, takich jak ból głowy, biegunka, nudności, ból brzucha i wysypka. Wielkość efektu nie została określona w badaniu klinicznym z flukonazolem. Wpływ wokselotoru na flukonazol jest mało prawdopodobny, bo flukonazol jest wydalany głównie w postaci niezmienionej przez nerki.

Mechanizm

Flukonazol może zwiększać stężenie wokselotoru, bo jednocześnie hamuje kilka enzymów cytochromu P450, które uczestniczą w jego metabolizmie. Flukonazol jest silnym inhibitorem CYP2C9, umiarkowanym inhibitorem CYP3A4 i inhibitorem CYP2C19, a hamowanie utrzymuje się przez 4 do 5 dni po jego odstawieniu^[1]. Wokselotor jest metabolizowany głównie przez CYP3A4, w mniejszym stopniu przez CYP2C19, CYP2C9 i CYP2B6, dlatego jednoczesne zablokowanie drogi głównej i dróg pobocznych może dać większy efekt niż zablokowanie samego CYP3A4. Sam silny inhibitor CYP3A4 itrakonazol nie zmieniał farmakokinetyki wokselotoru^[2], co sugeruje, że znaczenie ma przede wszystkim hamowanie wielu dróg naraz.

Monitorować

• działania niepożądane wokselotoru – ból głowy, biegunka, nudności, ból brzucha, wysypka
• objawy nadwrażliwości – wysypka, pokrzywka, obrzęk
• czas trwania leczenia flukonazolem i okres 4–5 dni po jego odstawieniu

Bezpieczniejsze alternatywy

nystatynaklotrymazolitrakonazol

Skutek kliniczny

Większe stężenie alfuzosyny może nasilić jej działanie rozszerzające naczynia. Skutkiem może być niedociśnienie ortostatyczne, zawroty głowy, omdlenia i upadki. Ryzyko rośnie, gdy pacjent przyjmuje też leki hipotensyjne lub azotany.^[2]

Mechanizm

Wokselotor hamuje CYP3A4. W dawce mniejszej niż terapeutyczna zwiększał ekspozycję na midazolam 1,6-krotnie, a przy pełnej dawce efekt ma być większy.^[1] Alfuzosyna jest metabolizowana przez CYP3A4, a inhibitory tego enzymu zwiększają jej stężenie we krwi.^[2] Wokselotor może więc zwiększać ekspozycję na alfuzosynę. Skali tego wzrostu nie zbadano bezpośrednio.

Monitorować

• ciśnienie tętnicze w pozycji leżącej i stojącej
• zawroty głowy i omdlenia
• ryzyko upadków

Skutek kliniczny

Większe stężenie awanafilu może nasilać jego działania niepożądane zależne od dawki, takie jak ból głowy, zaczerwienienie twarzy, zawroty głowy i objawowe niedociśnienie^[2]. U pacjentów z niedokrwistością sierpowatokrwinkową, czyli w populacji leczonej wokselotorem, dodatkowo trzeba pamiętać o zwiększonej skłonności do priapizmu, którą inhibitory PDE5 mogą nasilać.

Mechanizm

Wokselotor hamuje CYP3A4 i może zwiększać stężenie awanafilu, który jest metabolizowany głównie przez ten enzym. Awanafil jest wrażliwym substratem CYP3A4, a silne inhibitory tego enzymu zwiększają jego AUC 13–14-krotnie i wydłużają okres półtrwania do około 9 godzin^[2]. Wokselotor w dawce subterapeutycznej zwiększał ekspozycję na midazolam 1,6-krotnie, a przy pełnej dawce efekt ma być większy^[1]. Siła hamowania przy pełnej dawce wokselotoru nie jest dokładnie określona, dlatego wzrost ekspozycji na awanafil może być umiarkowany.

Monitorować

• ciśnienie tętnicze i objawy ortostatyczne po pierwszych dawkach awanafilu
• zawroty głowy, omdlenia, ból głowy
• przedłużona lub bolesna erekcja

Skutek kliniczny

Można spodziewać się wzrostu stężenia bromokryptyny i nasilenia jej działań niepożądanych, takich jak nudności, wymioty, zawroty głowy, niedociśnienie ortostatyczne i ból głowy, a przy większych dawkach także dyskinezy, splątanie i omamy. Wielkość tego efektu nie została zbadana bezpośrednio dla tej pary leków.

Mechanizm

Wokselotor hamuje CYP3A4 i może zwiększać stężenie bromokryptyny, która jest substratem tego enzymu. Wokselotor zwiększał ekspozycję na midazolam, wrażliwy substrat CYP3A4, 1,6-krotnie po dawce subterapeutycznej, a przy pełnej dawce efekt ma być większy^[2]. Bromokryptyna jest metabolizowana przez CYP3A4, a inhibitory tego enzymu, takie jak erytromycyna czy josamycyna, zwiększają jej stężenie w osoczu^[1]. Bromokryptyna sama hamuje CYP3A4, ale nie powinno to zmieniać ekspozycji na wokselotor, bo nawet silny inhibitor itrakonazol nie wpływał na jego farmakokinetykę^[2].

Monitorować

• ciśnienie tętnicze, w tym spadki ortostatyczne
• nudności i wymioty
• zawroty głowy i senność
• objawy psychiczne, takie jak omamy i splątanie
• dyskinezy u pacjentów z chorobą Parkinsona

Bezpieczniejsze alternatywy

pramipeksolropinirol

Skutek kliniczny

Wyższe stężenie daryfenacyny może nasilić jej działania przeciwmuskarynowe – suchość w ustach, zaparcia, zatrzymanie moczu i zaburzenia widzenia. Przy umiarkowanych inhibitorach CYP3A4 AUC daryfenacyny w dawce 30 mg zwiększało się o 95%, a Cmax o 128%^[1]. Skala wzrostu przy wokselotorze nie była badana, ale z powodu większego udziału CYP3A4 przy dużych dawkach daryfenacyny wpływ może być silniejszy przy 15 mg^[1]. U osób słabo metabolizujących przez CYP2D6 zależność daryfenacyny od CYP3A4 jest większa, a wzrost ekspozycji może być wyraźniejszy^[1].

Mechanizm

Wokselotor hamuje CYP3A4 i może zwiększać stężenie daryfenacyny, która jest metabolizowana głównie przez CYP2D6 i CYP3A4. Daryfenacyna jest metabolizowana głównie przez enzymy CYP2D6 i CYP3A4, a inhibitory tych enzymów zwiększają jej AUC^[1]. Wokselotor w dawce subterapeutycznej zwiększał 1,6-krotnie ekspozycję na midazolam, a przy pełnej dawce efekt ma być większy^[2]. Wokselotor nie zmieniał ekspozycji na metoprolol (substrat CYP2D6), więc szlak CYP2D6 pozostaje niezaburzony^[2]. Wokselotor nie zmieniał w istotnym stopniu stężenia digoksyny (substratu P-gp), dlatego udział transportu przez glikoproteinę P jest mało prawdopodobny^[2]. Daryfenacyna nie wpływa na farmakokinetykę substratów CYP3A4, a silny inhibitor CYP3A4 nie zmieniał farmakokinetyki wokselotoru, więc interakcja jest jednokierunkowa^[1][2].

Monitorować

• suchość w ustach
• zaparcia
• trudności w oddawaniu moczu lub zaleganie moczu
• zaburzenia widzenia
• senność i zawroty głowy

Bezpieczniejsze alternatywy

trospium

Skutek kliniczny

Można spodziewać się umiarkowanego wzrostu stężenia tamsulosyny z nasileniem jej działań alfa-adrenolitycznych, przede wszystkim niedociśnienia ortostatycznego, zawrotów głowy i omdleń. Tamsulosyna nie wpływa na farmakokinetykę wokselotoru.

Mechanizm

Wokselotor hamuje CYP3A4, który jest głównym szlakiem metabolizmu tamsulosyny. Wokselotor zwiększał ekspozycję na midazolam 1,6-krotnie już po dawce subterapeutycznej, a przy pełnej dawce efekt ma być większy^[2]. Silny inhibitor CYP3A4 zwiększał AUC i Cmax tamsulosyny odpowiednio 2,8 i 2,2 raza^[1]. Wokselotor nie zmieniał ekspozycji na metoprolol, więc nie należy oczekiwać dodatkowego udziału hamowania CYP2D6^[2].

Monitorować

• ciśnienie tętnicze w pozycji leżącej i stojącej
• zawroty głowy i omdlenia przy wstawaniu
• upadki, zwłaszcza w pierwszych dniach łącznego stosowania

Skutek kliniczny

Należy oczekiwać zwiększenia stężenia wardenafilu i nasilenia jego działań niepożądanych, takich jak niedociśnienie, ból głowy, uderzenia gorąca, zaburzenia widzenia i przedłużona erekcja. Dla porównania erytromycyna jako umiarkowany inhibitor CYP3A4 zwiększała AUC wardenafilu 4-krotnie, a Cmax 3-krotnie^[1]. Pacjenci z niedokrwistością sierpowatokrwinkową, u których stosuje się wokselotor, są ponadto szczególnie narażeni na priapizm.

Mechanizm

Wokselotor hamuje CYP3A4 i w dawce subterapeutycznej zwiększał 1,6-krotnie ekspozycję na midazolam, a przy pełnej dawce należy oczekiwać silniejszego efektu^[2]. Wokselotor hamuje in vitro także CYP2C8, CYP2C9 i CYP2C19^[2]. Wardenafil jest metabolizowany głównie przez CYP3A4 przy udziale CYP3A5 i CYP2C, więc inhibitory tych izoenzymów zmniejszają jego klirens^[1].

Monitorować

• ciśnienie tętnicze i objawy niedociśnienia ortostatycznego
• przedłużona lub bolesna erekcja
• zaburzenia widzenia
• ból głowy i uderzenia gorąca

Skutek kliniczny

Można się spodziewać nasilenia działań antycholinergicznych oksybutyniny. Należą do nich suchość w ustach, zaparcie, zatrzymanie moczu, zaburzenia widzenia, senność, splątanie i przyspieszona czynność serca. Skuteczność wokselotoru nie powinna się zmienić.

Mechanizm

Wokselotor może zwiększać stężenie oksybutyniny we krwi, ponieważ hamuje CYP3A4. Wokselotor zwiększa ekspozycję na wrażliwe substraty CYP3A4. Przy dawce subterapeutycznej ekspozycja na midazolam wzrosła 1,6-krotnie, a przy pełnej dawce wokselotoru efekt ma być większy^[1]. Oksybutynina jest metabolizowana przez CYP3A4, a inhibitory tego enzymu mogą hamować jej metabolizm i nasilać jej działanie^[2]. Wpływu oksybutyniny na farmakokinetykę wokselotoru się nie oczekuje, ponieważ nawet silny inhibitor CYP3A4 nie zmieniał ekspozycji na wokselotor^[1].

Monitorować

• objawy antycholinergiczne (suchość w ustach, zaparcie, zaburzenia widzenia)
• zaleganie lub zatrzymanie moczu
• senność i zaburzenia funkcji poznawczych
• częstość akcji serca

Bezpieczniejsze alternatywy

chlorek trospiowy

Skutek kliniczny

Można oczekiwać wzrostu stężenia syldenafilu i nasilenia jego działań niepożądanych – bólu głowy, zaczerwienienia twarzy, spadku ciśnienia tętniczego, zaburzeń widzenia i przedłużonej erekcji. U chorych z niedokrwistością sierpowatokrwinkową, u których stosuje się wokselotor, ryzyko priapizmu jest z natury podwyższone, dlatego wyższe stężenie syldenafilu ma u nich szczególne znaczenie.

Mechanizm

Wokselotor hamuje CYP3A4 – zwiększał ekspozycję na midazolam 1,6-krotnie już po dawce subterapeutycznej, a przy pełnej dawce efekt ma być większy.^[2] Syldenafil jest metabolizowany głównie przez CYP3A4 i w mniejszym stopniu przez CYP2C9, więc inhibitory tych izoenzymów zmniejszają jego klirens.^[1] Wokselotor hamuje także CYP2C9 in vitro, a jego wpływ na ten izoenzym przy pełnej dawce jest nieznany.^[2] Syldenafil w dawkach terapeutycznych nie wpływa istotnie na klirens substratów CYP, więc nie zmienia stężenia wokselotoru.^[1]

Monitorować

• ciśnienie tętnicze i objawy niedociśnienia
• ból głowy, zaczerwienienie twarzy, zawroty głowy
• zaburzenia widzenia
• priapizm

Skutek kliniczny

Możliwe zwiększenie stężenia solifenacyny i nasilenie jej działań cholinolitycznych, takich jak suchość w ustach, zaparcie, zaburzenia widzenia czy zatrzymanie moczu. Skutek nie został potwierdzony w badaniach z tą parą leków i wynika z mechanizmu.

Mechanizm

Wokselotor hamuje CYP3A4 i może zwiększać ekspozycję na solifenacynę, która jest metabolizowana przez ten enzym. Solifenacyna jest metabolizowana przez CYP3A4, a jej AUC rośnie wyraźnie pod wpływem inhibitorów tego enzymu^[1]. Wokselotor w dawce subterapeutycznej zwiększał ekspozycję na midazolam 1,6-krotnie, a przy pełnej dawce oczekuje się silniejszego efektu^[2]. Przy jednoczesnym stosowaniu wokselotoru z wrażliwymi substratami enzymów CYP zaleca się ostrożność^[2]. Solifenacyna nie wpływa na metabolizm wokselotoru, ponieważ nie hamuje CYP3A4 w stężeniach terapeutycznych^[1].

Monitorować

• suchość w ustach
• zaparcie
• zaleganie lub zatrzymanie moczu
• zaburzenia widzenia
• senność i zawroty głowy

Bezpieczniejsze alternatywy

trospiummirabegron

Skutek kliniczny

Większe stężenie tadalafilu może nasilić jego działania niepożądane, takie jak ból głowy, zaczerwienienie twarzy, zawroty głowy, spadek ciśnienia tętniczego i przedłużony wzwód^[1]. Wielkość interakcji nie została zbadana bezpośrednio i wynika z danych dla innych substratów CYP3A4.

Mechanizm

Wokselotor hamuje CYP3A4 i może zwiększać stężenie tadalafilu, który jest metabolizowany głównie przez ten enzym. Wokselotor zwiększał ekspozycję na midazolam 1,6-krotnie już w dawce subterapeutycznej, a przy pełnej dawce efekt ma być większy^[2]. Ketokonazol zwiększał AUC tadalafilu dwukrotnie przy dawce 200 mg na dobę i czterokrotnie przy dawce 400 mg na dobę, a inne inhibitory CYP3A4 należy łączyć z tadalafilem ostrożnie^[1]. Wokselotor hamuje też in vitro CYP2C8, CYP2C9 i CYP2C19, co dla tadalafilu ma znaczenie poboczne^[2].

Monitorować

• ciśnienie tętnicze i objawy niedociśnienia
• ból głowy, zaczerwienienie twarzy, zawroty głowy
• przedłużony lub bolesny wzwód
• zaburzenia widzenia

Skutek kliniczny

Wyższe stężenie amiodaronu może nasilać bradykardię, zaburzenia przewodzenia przedsionkowo-komorowego i wydłużenie odstępu QT z ryzykiem torsade de pointes. Przy dłuższym stosowaniu rośnie też ryzyko pozasercowej toksyczności amiodaronu, m.in. płucnej, wątrobowej i tarczycowej. Wielkość efektu jest nieznana, bo połączenia nie badano.

Mechanizm

Wokselotor może zwiększać stężenie amiodaronu, bo hamuje CYP3A4. Już po dawce subterapeutycznej zwiększał ekspozycję na midazolam 1,6-krotnie, a przy pełnej dawce efekt ma być większy^[1]. In vitro hamuje także CYP2C8^[1]. Amiodaron jest przekształcany do deetyloamiodaronu głównie przez CYP3A4 i CYP2C8, więc spowolnienie tej przemiany może prowadzić do jego kumulacji. Odwrotny kierunek jest mało prawdopodobny, bo silny inhibitor CYP3A4 itrakonazol nie zmieniał farmakokinetyki wokselotoru^[1].

Monitorować

• EKG – odstęp QTc, częstość rytmu, przewodzenie przedsionkowo-komorowe
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• objawy bradykardii i omdlenia
• objawy toksyczności amiodaronu – duszność, kaszel, zmiany w próbach wątrobowych, zaburzenia czynności tarczycy

Bezpieczniejsze alternatywy

sotalol

Skutek kliniczny

Możliwe nasilenie działania amlodypiny – większy spadek ciśnienia tętniczego, zawroty głowy, obrzęki okołokostkowe, uderzenia gorąca i tachykardia odruchowa. Ryzyko jest większe u osób w podeszłym wieku^[1]. Amlodypina ma szeroki indeks terapeutyczny, więc spodziewany skutek jest umiarkowany i zwykle daje się opanować zmianą dawki.

Mechanizm

Wokselotor hamuje CYP3A4. Po dawce subterapeutycznej zwiększał ekspozycję na midazolam 1,6-krotnie, a przy pełnej dawce oczekuje się większego efektu^[2]. Amlodypina jest metabolizowana przez CYP3A4, a umiarkowane i silne inhibitory tego enzymu mogą znacznie nasilać jej działanie^[1]. Wokselotor może więc zwiększać stężenie amlodypiny, choć bezpośredniego badania tej pary nie przeprowadzono.

Monitorować

• ciśnienie tętnicze, w tym pomiar w pozycji stojącej
• częstość akcji serca
• obrzęki okołokostkowe
• zawroty głowy i omdlenia

Skutek kliniczny

Można spodziewać się wzrostu stężenia atorwastatyny w osoczu i zwiększenia ryzyka miopatii, w skrajnych przypadkach rabdomiolizy.^[1] Wielkość tego wzrostu przy pełnej dawce wokselotoru nie została zbadana.

Mechanizm

Wokselotor hamuje CYP3A4 – po dawce subterapeutycznej zwiększał ekspozycję na midazolam 1,6-krotnie, a przy pełnej dawce efekt ma być większy.^[2] In vitro hamuje także transporter wychwytu wątrobowego OATP1B1.^[2] Atorwastatyna jest metabolizowana przez CYP3A4 i jest substratem OATP1B1 i OATP1B3, a inhibitory tych szlaków zwiększają jej stężenie w osoczu.^[1] Oba mechanizmy działają w tym samym kierunku i mogą się sumować.

Monitorować

• bóle, osłabienie i tkliwość mięśni, zwłaszcza w pierwszych tygodniach po włączeniu wokselotoru lub zmianie dawki
• aktywność kinazy kreatynowej (CK) przy pojawieniu się objawów mięśniowych
• ciemne zabarwienie moczu jako sygnał rabdomiolizy

Bezpieczniejsze alternatywy

rosuwastatynaprawastatyna

Skutek kliniczny

Większe narażenie na tolwaptan może nasilać akwarezę, prowadzić do odwodnienia, hipernatremii i pogorszenia czynności nerek, a przy dłuższym stosowaniu zwiększać ryzyko uszkodzenia wątroby. U chorych z niedokrwistością sierpowatokrwinkową odwodnienie dodatkowo sprzyja przełomom naczynioruchowym. Odstawienie wokselotoru zmniejsza stężenie tolwaptanu i może osłabić jego działanie.

Mechanizm

Wokselotor hamuje CYP3A4 i zwiększał 1,6-krotnie ekspozycję na midazolam już po dawce subterapeutycznej, a przy pełnej dawce efekt ma być większy^[2]. Tolwaptan jest wrażliwym substratem CYP3A – ketokonazol zwiększał jego AUC o 440%, a flukonazol o 200%^[1]. Wokselotor może więc zwiększać stężenie tolwaptanu. Odwrotny kierunek nie ma znaczenia, bo nawet silny inhibitor CYP3A4 nie zmieniał farmakokinetyki wokselotoru^[2].

Monitorować

• stężenie sodu w surowicy
• kreatynina i eGFR
• objawy odwodnienia i bilans płynów
• aktywność aminotransferaz i bilirubina
• skuteczność tolwaptanu po odstawieniu wokselotoru

Skutek kliniczny

Zwiększone stężenie iwabradyny może nasilać bradykardię^[1]. Wielkość wzrostu ekspozycji przy pełnej dawce wokselotoru nie została zbadana, dlatego ryzyko oceniono na podstawie mechanizmu.

Mechanizm

Wokselotor hamuje CYP3A4 i zwiększał ekspozycję na midazolam 1,6-krotnie już po dawce subterapeutycznej, a przy pełnej dawce efekt ma być większy^[2]. Iwabradyna jest metabolizowana wyłącznie przez CYP3A4, a inhibitory tego izoenzymu zwiększają jej stężenie w osoczu^[1]. Należy więc oczekiwać wzrostu stężenia iwabradyny podczas leczenia wokselotorem. Wokselotor nie wpływa na częstość pracy serca, więc interakcja ma charakter wyłącznie farmakokinetyczny.

Monitorować

• tętno spoczynkowe
• EKG przy objawach bradykardii lub zaburzeń rytmu
• objawy bradykardii (zawroty głowy, osłabienie, omdlenia)

Skutek kliniczny

Można oczekiwać wzrostu stężenia lowastatyny i jej aktywnego metabolitu, a przez to większego ryzyka bólów mięśni, miopatii, a rzadko rabdomiolizy. Wpływu lowastatyny na wokselotor się nie oczekuje, bo lowastatyna nie hamuje CYP3A4.^[2]

Mechanizm

Wokselotor hamuje CYP3A4 i zwiększa ekspozycję na wrażliwe substraty tego enzymu, a przy pełnej dawce efekt ma być większy niż 1,6‑krotny wzrost obserwowany dla midazolamu po dawce subterapeutycznej.^[1] Lowastatyna jest metabolizowana przez CYP3A4, a zahamowanie tego enzymu zmniejsza jej wydalanie i zwiększa ryzyko miopatii.^[2] Wokselotor in vitro hamuje także transporter OATP1B1, który odpowiada za wychwyt statyn przez wątrobę, co może dodatkowo zwiększać stężenie lowastatyny we krwi.^[1]

Monitorować

• bóle i osłabienie mięśni
• aktywność kinazy kreatynowej (CK) przy objawach mięśniowych
• barwa moczu
• aktywność aminotransferaz

Bezpieczniejsze alternatywy

prawastatynarozuwastatyna

Skutek kliniczny

Wzrost stężenia nimodypiny może nasilać jej działanie hipotensyjne i działania niepożądane, takie jak spadek ciśnienia tętniczego, przyspieszenie akcji serca, uderzenia gorąca, ból i zawroty głowy. U pacjenta po krwotoku podpajęczynówkowym spadek ciśnienia może pogarszać perfuzję mózgową.

Mechanizm

Nimodypina jest metabolizowana przez CYP3A4 w wątrobie i błonie śluzowej jelita, dlatego leki hamujące ten enzym mogą osłabiać efekt pierwszego przejścia i zmniejszać jej klirens^[1]. Wokselotor hamuje CYP3A4 i już w dawce subterapeutycznej zwiększał 1,6-krotnie ekspozycję na midazolam, a przy pełnej dawce efekt ma być większy^[2]. Nimodypina jako wrażliwy substrat CYP3A4 z dużym efektem pierwszego przejścia może więc osiągać wyższe stężenia w osoczu. Nimodypina nie wpływa na farmakokinetykę wokselotoru, który nie jest istotnie zależny od inhibicji CYP3A4.

Monitorować

• ciśnienie tętnicze
• częstość akcji serca
• objawy hipotensji (zawroty głowy, omdlenia)
• uderzenia gorąca, ból głowy, obrzęki obwodowe

Skutek kliniczny

Spodziewane jest zwiększenie stężenia ranolazyny i nasilenie jej działań niepożądanych zależnych od dawki, takich jak nudności i zawroty głowy.^[1] Większe stężenie ranolazyny może też nasilać wydłużenie odstępu QT.

Mechanizm

Wokselotor hamuje CYP3A4 i zwiększa ekspozycję na wrażliwe substraty tego enzymu – ekspozycja na midazolam wzrosła 1,6-krotnie już po dawce subterapeutycznej, a przy pełnej dawce efekt ma być większy.^[2] Ranolazyna jest substratem CYP3A4, a inhibitory tego enzymu zwiększają jej stężenie w osoczu.^[1] Ranolazyna nie zmienia istotnie ekspozycji na wokselotor, bo nawet silny inhibitor CYP3A4 itrakonazol nie wpływał na farmakokinetykę wokselotoru.^[2]

Monitorować

• nudności
• zawroty głowy
• omdlenia i kołatania serca
• EKG z oceną odstępu QT

Bezpieczniejsze alternatywy

trimetazydyna

Skutek kliniczny

Można oczekiwać zwiększenia stężenia symwastatyny i jej aktywnego metabolitu, a przez to większego ryzyka miopatii i rabdomiolizy. Ryzyko to rośnie wraz z dawką symwastatyny^[2]. Nie ma badania oceniającego bezpośrednio to połączenie, więc wielkość efektu jest nieznana.

Mechanizm

Wokselotor hamuje CYP3A4 i in vitro hamuje transporter OATP1B1, a symwastatyna jest wrażliwym substratem obu tych szlaków. Wokselotor w dawce subterapeutycznej zwiększał ekspozycję na midazolam 1,6-krotnie, a przy pełnej dawce oczekuje się silniejszego efektu^[1]. Leki hamujące CYP3A4 i OATP1B zwiększają stężenie symwastatyny i jej aktywnego kwasu w osoczu^[2].

Monitorować

• bóle, osłabienie i tkliwość mięśni
• aktywność kinazy kreatynowej (CK) przy objawach mięśniowych
• ciemne zabarwienie moczu
• aktywność aminotransferaz

Bezpieczniejsze alternatywy

prawastatynarozuwastatyna

Skutek kliniczny

Można spodziewać się wzrostu stężenia felodypiny i nasilenia jej działań zależnych od dawki – spadku ciśnienia tętniczego, tachykardii, obrzęków okolicy kostek, bólu głowy i zaczerwienienia twarzy. Wielkość efektu nie została zmierzona bezpośrednio dla tej pary.

Mechanizm

Wokselotor hamuje CYP3A4 i zwiększa ekspozycję na wrażliwe substraty tego enzymu – po dawce subterapeutycznej ekspozycja na midazolam wzrosła 1,6-krotnie, a przy pełnej dawce efekt ma być większy^[1]. Felodypina jest metabolizowana przez CYP3A4, a inhibitory tego enzymu zwiększają jej stężenie w osoczu^[2]. Felodypina nie wpływa na farmakokinetykę wokselotoru, a inhibitory CYP3A4 nie zmieniają ekspozycji na wokselotor^[1].

Monitorować

• ciśnienie tętnicze, także w pozycji stojącej
• częstość akcji serca
• obrzęki obwodowe
• ból głowy i zaczerwienienie twarzy

Skutek kliniczny

Większe stężenie eplerenonu zwiększa ryzyko hiperkaliemii, pogorszenia czynności nerek i niedociśnienia. Hiperkaliemia może prowadzić do groźnych zaburzeń rytmu serca.

Mechanizm

Wokselotor hamuje CYP3A4, a eplerenon jest wrażliwym substratem tego enzymu. Wokselotor w dawce subterapeutycznej zwiększał ekspozycję na midazolam 1,6-krotnie, a przy pełnej dawce efekt ma być większy.^[2] Eplerenon jest metabolizowany przez CYP3A4 i słabe lub umiarkowane inhibitory tego enzymu zwiększały jego AUC o 98–187%.^[1] Można więc oczekiwać wzrostu stężenia eplerenonu we krwi.

Monitorować

• stężenie potasu w surowicy
• kreatynina i eGFR
• ciśnienie tętnicze, w tym niedociśnienie ortostatyczne

Bezpieczniejsze alternatywy

spironolakton

Skutek kliniczny

Większa ekspozycja na paklitaksel może nasilać jego toksyczność, przede wszystkim neutropenię, neuropatię obwodową i zapalenie błon śluzowych^[1]. Paklitaksel nie wpływa w istotny sposób na farmakokinetykę wokselotoru, bo nie jest induktorem CYP3A4.

Mechanizm

Wokselotor może zwiększać ekspozycję na paklitaksel, bo hamuje oba enzymy, które go metabolizują. Paklitaksel jest metabolizowany głównie przez CYP2C8 i CYP3A4, a jego klirens zależy przede wszystkim od tych izoenzymów^[1]. Wokselotor zwiększał 1,6-krotnie ekspozycję na midazolam, wrażliwy substrat CYP3A4, już po dawce subterapeutycznej, a przy pełnej dawce oczekuje się silniejszego efektu^[2]. Wokselotor hamuje też CYP2C8 in vitro przy maksymalnych stężeniach ogólnoustrojowych, a wpływ pełnej dawki na substraty tego enzymu nie jest znany^[2].

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem, zwłaszcza liczba neutrofili, przed każdym cyklem
• objawy neuropatii obwodowej
• zapalenie błon śluzowych jamy ustnej i biegunka
• objawy zakażenia i gorączka

Skutek kliniczny

Można się spodziewać większego stężenia alprazolamu oraz nasilenia i wydłużenia jego działania – senności, sedacji, zaburzeń koordynacji i spowolnienia psychoruchowego.^[2] Przy jednoczesnym przyjmowaniu innych leków działających depresyjnie na OUN lub opioidów rośnie ryzyko depresji oddechowej.^[2] Wokselotor nie działa depresyjnie na OUN, dlatego nie dochodzi do sumowania działań farmakodynamicznych.

Mechanizm

Wokselotor hamuje CYP3A4 i zwiększał ekspozycję na midazolam, wrażliwy substrat tego enzymu, a przy pełnej dawce efekt ma być większy niż w badaniu z dawką subterapeutyczną.^[1] Alprazolam jest metabolizowany przez CYP3A4, a leki hamujące ten enzym mogą zwiększać jego stężenie i nasilać działanie.^[2] Wpływ wokselotoru na alprazolam przeniesiono z danych dla midazolamu i nie zbadano go bezpośrednio.

Monitorować

• nasilenie senności i sedacji
• koordynacja ruchowa i ryzyko upadków
• częstość i głębokość oddechu, zwłaszcza przy opioidach lub innych lekach działających depresyjnie na OUN
• objawy odstawienne lub nawrót lęku po odstawieniu wokselotoru

Bezpieczniejsze alternatywy

lorazepamoksazepam