Skutek kliniczny

Stężenie lewonorgestrelu może się zmniejszyć, co grozi niepowodzeniem antykoncepcji i nieplanowaną ciążą. Skuteczności doustnych środków antykoncepcyjnych metabolizowanych przez CYP3A4 nie można zagwarantować podczas leczenia fenylomaślanem glicerolu^[2].

Mechanizm

Fenylomaślan glicerolu i jego metabolity (kwas fenylooctowy i kwas 4-fenylomasłowy) słabo indukują CYP3A4, przy stabilnym dawkowaniu ekspozycja na midazolam zmniejszała się o około 32%^[2]. Lewonorgestrel jest metabolizowany głównie przez CYP3A4, a induktory tego enzymu przyspieszają jego metabolizm i obniżają jego stężenie w osoczu^[1].

Monitorować

• opóźnienie lub brak kolejnej miesiączki – wykonanie testu ciążowego
• krwawienia międzymiesiączkowe przy regularnej antykoncepcji doustnej

Bezpieczniejsze alternatywy

wkładka wewnątrzmaciczna z miedziąlewonorgestrel w systemie wewnątrzmacicznym (antykoncepcja długoterminowa)

Skutek kliniczny

Możliwe zmniejszenie skuteczności antykoncepcyjnej drospirenonu oraz krwawienia międzymiesiączkowe^[1]. Pełnej skuteczności doustnych środków antykoncepcyjnych metabolizowanych przez CYP3A4 nie można zagwarantować podczas leczenia fenylomaślanem glicerolu^[2].

Mechanizm

Fenylomaślan glicerolu i jego metabolity (kwas fenylooctowy i kwas 4-fenylomasłowy) słabo indukują CYP3A4 – przy stabilnym dawkowaniu ekspozycja na midazolam zmniejszyła się o około 32%, a ekspozycja na jego 1-hydroksymetabolit wzrosła^[2]. Drospirenon jest metabolizowany z udziałem CYP3A4, a leki indukujące enzymy mikrosomalne zwiększają klirens hormonów płciowych^[1]. Indukcja może więc obniżać stężenie drospirenonu.

Monitorować

• krwawienia międzymiesiączkowe lub plamienia jako możliwy sygnał obniżonego stężenia drospirenonu
• test ciążowy przy podejrzeniu ciąży lub braku krwawienia
• stosowanie dodatkowej lub alternatywnej metody antykoncepcji

Bezpieczniejsze alternatywy

lewonorgestrel (system wewnątrzmaciczny)medroksyprogesteron (wstrzyknięcia o przedłużonym działaniu)

Skutek kliniczny

Możliwe osłabienie działania fezoterodyny i gorsza kontrola objawów pęcherza nadreaktywnego (parcia naglące, częstomocz, nietrzymanie moczu). Przy ewentualnym zahamowaniu CYP2D6 możliwy jest odwrotny kierunek – wzrost ekspozycji na aktywny metabolit i nasilenie działań antycholinergicznych, takich jak suchość w ustach, zaparcia czy zatrzymanie moczu.^[1]

Mechanizm

Fenylomaślan glicerolu i jego metabolity (kwas fenylooctowy i kwas 4-fenylomasłowy) słabo indukują CYP3A4, a przy stabilnym dawkowaniu zmniejszały ekspozycję na midazolam o około 32%.^[2] Aktywny metabolit fezoterodyny jest metabolizowany przez CYP3A4 i CYP2D6, a indukcja CYP3A4 może obniżać jego stężenie do wartości subterapeutycznych.^[1] Wpływu fenylomaślanu glicerolu na CYP2D6 nie można wykluczyć, a kierunek tego wpływu nie jest znany.^[2]

Monitorować

• kontrola objawów pęcherza nadreaktywnego (częstość mikcji, parcia naglące, epizody nietrzymania moczu)
• działania antycholinergiczne – suchość w ustach, zaparcia, trudności w oddawaniu moczu, senność
• zmiana skuteczności fezoterodyny po włączeniu lub odstawieniu fenylomaślanu glicerolu

Bezpieczniejsze alternatywy

chlorek trospiowy

Skutek kliniczny

Stężenie ranolazyny może się zmniejszyć, a jej działanie przeciwdławicowe osłabnąć. Spadek będzie najpewniej znacznie mniejszy niż przy silnych induktorach, bo fenylomaślan glicerolu indukuje CYP3A4 słabo.

Mechanizm

Fenylomaślan glicerolu i jego metabolity słabo indukują CYP3A4. Przy stabilnym dawkowaniu zmniejszają ekspozycję na midazolam o około 32%^[2]. Ranolazyna jest substratem CYP3A4, a induktory tego enzymu zmniejszają jej stężenie w osoczu^[1]. Fenylomaślan glicerolu może też wpływać na CYP2D6, który częściowo metabolizuje ranolazynę^[2][1]. Kierunek i wielkość tego wpływu nie są znane.

Monitorować

• częstość i nasilenie napadów dławicy
• zużycie nitrogliceryny doraźnie
• tolerancja wysiłku
• działania niepożądane ranolazyny (zawroty głowy, nudności) po odstawieniu fenylomaślanu glicerolu

Bezpieczniejsze alternatywy

trimetazydyna

Skutek kliniczny

U chorego z niedoczynnością kory nadnerczy możliwe jest obniżenie stężenia hydrokortyzonu i niewystarczająca substytucja, w skrajnym przypadku z przełomem nadnerczowym^[1]. U chorego z zaburzeniem cyklu mocznikowego kortykosteroid może sprzyjać wzrostowi amoniaku i utracie kontroli metabolicznej^[2].

Mechanizm

Fenylomaślan glicerolu i jego metabolity słabo indukują CYP3A4. Przy stabilnym dawkowaniu ekspozycja na midazolam zmniejszyła się o około 32%^[2]. Hydrokortyzon jest metabolizowany przez CYP3A4, a induktory tego enzymu mogą obniżać jego stężenie i wymagać zwiększenia dawki^[1]. Kortykosteroidy mogą ponadto zwiększać stężenie amoniaku, co osłabia działanie fenylomaślanu glicerolu^[2]. Wzrost amoniaku wynika z nasilenia katabolizmu białek pod wpływem glikokortykosteroidów.

Monitorować

• stężenie amoniaku we krwi
• objawy hiperamonemii (senność, splątanie, wymioty)
• objawy niedoczynności kory nadnerczy (osłabienie, spadek ciśnienia, bóle brzucha)
• adekwatność dawki hydrokortyzonu po zmianie leczenia

Skutek kliniczny

Główne ryzyko to wzrost stężenia amoniaku i utrata kontroli metabolicznej, aż do epizodu hiperamonemii z zaburzeniami świadomości. Mniej istotny skutek to możliwe osłabienie działania triamcynolonu przez indukcję jego metabolizmu.

Mechanizm

Kortykosteroidy mogą zwiększać stężenie amoniaku we krwi, co osłabia efekt leczenia fenylomaślanem glicerolu u chorych z zaburzeniami cyklu mocznikowego^[1]. Najbardziej prawdopodobną przyczyną jest nasilenie rozpadu białek ustrojowych przez glikokortykosteroid, co zwiększa ładunek azotu do usunięcia. Fenylomaślan glicerolu jest słabym induktorem CYP3A4 i zmniejszał ekspozycję na midazolam o około 32%^[1]. Triamcynolon jest metabolizowany z udziałem CYP3A4, więc jego stężenie i działanie mogą być nieco mniejsze, ale znaczenie kliniczne tego efektu nie jest określone.

Monitorować

• stężenie amoniaku we krwi
• objawy hiperamonemii (senność, splątanie, wymioty, bóle głowy)
• skuteczność leczenia triamcynolonem

Skutek kliniczny

Głównym ryzykiem jest wzrost stężenia amoniaku i dekompensacja zaburzenia cyklu mocznikowego aż do przełomu hiperamonemicznego z encefalopatią. Mniej istotne klinicznie jest możliwe osłabienie działania deksametazonu wskutek słabej indukcji CYP3A4.^[1]

Mechanizm

Deksametazon nasila katabolizm białek i zwiększa wytwarzanie amoniaku, co działa przeciwnie do fenylomaślanu glicerolu usuwającego azot u chorych z zaburzeniami cyklu mocznikowego. Kortykosteroidy mogą wpływać na stężenie amoniaku u pacjentów leczonych fenylomaślanem glicerolu.^[1] Dodatkowo fenylomaślan glicerolu i jego metabolity są słabymi induktorami CYP3A4 i zmniejszały ekspozycję na midazolam o około 32%, więc mogą nieznacznie obniżać stężenie deksametazonu, który jest substratem tego enzymu.^[1]

Monitorować

• stężenie amoniaku we krwi na początku i w trakcie leczenia deksametazonem
• objawy encefalopatii hiperamonemicznej – senność, splątanie, wymioty, zaburzenia zachowania
• skuteczność działania deksametazonu
• glikemia i bilans białkowy diety

Skutek kliniczny

Głównym ryzykiem jest pogorszenie kontroli amoniaku i epizod hiperamonemii u chorego z zaburzeniem cyklu mocznikowego, zwłaszcza po włączeniu betametazonu ogólnie w większej dawce. Możliwe jest też niewielkie osłabienie działania betametazonu podawanego ogólnie.

Mechanizm

Kortykosteroidy podawane ogólnie nasilają rozpad białek ustrojowych, co zwiększa ilość azotu trafiającego do cyklu mocznikowego i może podnosić stężenie amoniaku we krwi. Działa to przeciwnie do celu leczenia fenylomaślanem glicerolu. Kortykosteroidy mogą wpływać na stężenie amoniaku u chorych leczonych fenylomaślanem glicerolu^[1]. Dodatkowo fenylomaślan glicerolu jest słabym induktorem CYP3A4 i może zmniejszać działanie leków metabolizowanych tym szlakiem^[1]. Betametazon jest częściowo metabolizowany przez CYP3A4, więc jego działanie ogólnoustrojowe może być nieco słabsze.

Monitorować

• stężenie amoniaku we krwi po włączeniu, zmianie dawki i odstawieniu betametazonu działającego ogólnie
• objawy hiperamonemii – senność, splątanie, wymioty, bóle głowy, zaburzenia zachowania
• skuteczność leczenia betametazonem

Skutek kliniczny

Najważniejsze ryzyko to wzrost stężenia amoniaku i dekompensacja zaburzenia cyklu mocznikowego, zwłaszcza przy ogólnoustrojowym działaniu budezonidu podawanego doustnie lub w dużych dawkach wziewnych. Indukcja CYP3A4 może dodatkowo zmniejszyć ekspozycję ogólnoustrojową na budezonid, a nie można zagwarantować pełnej skuteczności substratów tego enzymu.^[1] Przy podaniu donosowym w zwykłych dawkach oba efekty są mało prawdopodobne.

Mechanizm

Kortykosteroidy mogą zwiększać stężenie amoniaku przez nasilenie katabolizmu białek, co osłabia kontrolę amonemii uzyskiwaną fenylomaślanem glicerolu.^[1] Fenylomaślan glicerolu i jego metabolity są słabymi induktorami CYP3A4 i zmniejszały ekspozycję na midazolam o około 32%.^[1] Budezonid jest metabolizowany głównie przez CYP3A4, więc jego stężenie w osoczu może się zmniejszyć.^[2]

Monitorować

• stężenie amoniaku we krwi
• objawy encefalopatii hiperamonemicznej (senność, splątanie, wymioty, zmiany zachowania)
• kontrola choroby leczonej budezonidem (astma, choroba Leśniowskiego i Crohna)

Skutek kliniczny

Możliwe nasilenie senności, splątania i objawów przeciwcholinergicznych oraz teoretycznie większe ryzyko wydłużenia odstępu QT przy wyższym stężeniu difenhydraminy. Senność i zaburzenia świadomości po difenhydraminie mogą maskować albo naśladować objawy narastającej hiperamonemii, co utrudnia ocenę stanu chorego.

Mechanizm

Fenylomaślanu glicerolu nie można wykluczyć jako czynnika wpływającego na CYP2D6, dlatego u osób przyjmujących substraty tego izoenzymu zaleca się ostrożność^[1]. Difenhydramina jest substratem CYP2D6 o wysokim powinowactwie i nie należy jej łączyć z inhibitorami tego izoenzymu^[2]. Zahamowanie jej metabolizmu mogłoby zwiększyć stężenie difenhydraminy. Dodatkowo działanie uspokajające difenhydraminy nakłada się na objawy neurologiczne, które u chorych z zaburzeniami cyklu mocznikowego sygnalizują hiperamonemię.

Monitorować

• stan świadomości i nasilenie senności
• objawy hiperamonemii (splątanie, wymioty, letarg) – w razie wątpliwości stężenie amoniaku
• objawy przeciwcholinergiczne (suchość w ustach, zatrzymanie moczu, zaparcie)
• EKG u chorych z dodatkowymi czynnikami ryzyka wydłużenia QT

Bezpieczniejsze alternatywy

cetyryzynalewocetyryzynafeksofenadyna

Skutek kliniczny

Możliwe nasilenie sedacji, senności i zawrotów głowy. Uspokojenie po prometazynie może maskować wczesne objawy hiperamonemii, takie jak letarg, splątanie czy wymioty, co opóźnia rozpoznanie dekompensacji metabolicznej u chorego z zaburzeniem cyklu mocznikowego.

Mechanizm

Fenylomaślan glicerolu może wpływać na izoenzym CYP2D6, dlatego u pacjentów przyjmujących substraty CYP2D6 zaleca się ostrożność^[1]. Prometazyna jest metabolizowana głównie z udziałem CYP2D6, więc jej stężenie i działanie mogą się zmienić. Dodatkowo oba leki mogą powodować senność i zawroty głowy – prometazyna przez działanie uspokajające, a fenylomaślan glicerolu przez neurotoksyczność kwasu fenylooctowego.

Monitorować

• stopień sedacji i senności
• stan świadomości, splątanie, letarg
• stężenie amoniaku przy objawach neurologicznych
• wymioty i nudności

Bezpieczniejsze alternatywy

cetyryzynalewocetyryzynafeksofenadynabilastyna

Skutek kliniczny

U chorego z zaburzeniem cyklu mocznikowego włączenie prednizolonu może doprowadzić do wzrostu stężenia amoniaku aż do przełomu hiperamonemicznego z zaburzeniami świadomości. Dodatkowo możliwe jest niewielkie osłabienie działania prednizolonu wskutek przyspieszenia jego metabolizmu.

Mechanizm

Kortykosteroidy mogą zwiększać stężenie amoniaku we krwi, przede wszystkim przez nasilenie rozpadu białek ustrojowych, co przeciwdziała efektowi fenylomaślanu glicerolu, który ma wiązać i usuwać nadmiar azotu.^[1] Fenylomaślan glicerolu i jego metabolity są słabymi induktorami CYP3A4.^[1] Leki pobudzające CYP3A4 mogą osłabiać działanie kortykosteroidów.^[2]

Monitorować

• stężenie amoniaku we krwi przy włączaniu, zmianie dawki i odstawianiu prednizolonu
• stan świadomości, wymioty, senność, zmiany zachowania
• skuteczność leczenia kortykosteroidem

Skutek kliniczny

Możliwa zmiana stężenia doksepiny w osoczu. Wzrost stężenia może nasilać działania niepożądane trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych, takie jak senność, działanie antycholinergiczne, niedociśnienie i zaburzenia rytmu serca, a spadek stężenia może osłabiać działanie przeciwdepresyjne.

Mechanizm

Doksepina, podobnie jak inne trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, jest metabolizowana przez CYP2D6, a zmiana aktywności tego enzymu może zmieniać jej stężenie w osoczu.^[2] Nie można wykluczyć wpływu fenylomaślanu glicerolu na CYP2D6, dlatego u pacjentów przyjmujących substraty tego izoenzymu zalecana jest ostrożność.^[1] Kierunek i wielkość ewentualnej zmiany ekspozycji na doksepinę nie zostały określone.

Monitorować

• nasilenie senności i sedacji
• objawy antycholinergiczne (suchość w ustach, zaparcia, zatrzymanie moczu)
• ciśnienie tętnicze i tętno, w razie objawów EKG
• skuteczność przeciwdepresyjna i nastrój

Skutek kliniczny

Głównym ryzykiem jest utrata kontroli amoniemii i hiperamonemia u pacjenta z zaburzeniem cyklu mocznikowego po włączeniu glikokortykosteroidu.^[1] Dodatkowo działanie metyloprednizolonu może być nieco osłabione przez indukcję jego metabolizmu, choć wielkość tego efektu nie jest znana.

Mechanizm

Kortykosteroidy mogą zwiększać stężenie amoniaku we krwi, co osłabia efekt fenylomaślanu glicerolu u chorych z zaburzeniami cyklu mocznikowego.^[1] Fenylomaślan glicerolu i jego metabolity są słabymi induktorami CYP3A4 – w stanie stacjonarnym zmniejszył ekspozycję na midazolam o około 32%, a efekty terapeutyczne substratów CYP3A4 mogą być słabsze.^[1] Metyloprednizolon jest metabolizowany przez CYP3A4, a leki pobudzające ten enzym zmniejszają działanie kortykosteroidu.^[2]

Monitorować

• stężenie amoniaku we krwi
• objawy hiperamonemii – wymioty, senność, splątanie, zaburzenia zachowania
• skuteczność kliniczna metyloprednizolonu

Skutek kliniczny

Możliwe zmniejszenie stężenia takrolimusu we krwi i osłabienie immunosupresji z ryzykiem odrzucenia przeszczepu.^[1] Po odstawieniu fenylomaślanu glicerolu stężenie takrolimusu może wzrosnąć, co zwiększa ryzyko nefrotoksyczności, neurotoksyczności i wydłużenia odstępu QT.^[1]

Mechanizm

Fenylomaślan glicerolu i jego metabolity, kwas fenylooctowy i kwas 4-fenylomasłowy, są słabymi induktorami CYP3A4 – przy stabilnym dawkowaniu ekspozycja na midazolam zmniejszała się o około 32%.^[2] Takrolimus jest metabolizowany przez CYP3A4 w wątrobie i w ścianie jelita, dlatego induktory tego enzymu mogą zmniejszać jego stężenie we krwi.^[1]

Monitorować

• najmniejsze stężenie takrolimusu we krwi (przy włączeniu, zmianie dawki i odstawieniu fenylomaślanu glicerolu)
• czynność przeszczepu
• czynność nerek (kreatynina, eGFR)
• EKG – odstęp QT
• objawy neurotoksyczności

Skutek kliniczny

Możliwe zmniejszenie stężenia cyklosporyny we krwi i osłabienie immunosupresji, co u biorców przeszczepu grozi odrzuceniem narządu, a w innych wskazaniach zaostrzeniem choroby podstawowej. Po odstawieniu fenylomaślanu glicerolu stężenie cyklosporyny może wzrosnąć, zwłaszcza jeśli wcześniej zwiększono jej dawkę, co zwiększa ryzyko nefrotoksyczności.

Mechanizm

Fenylomaślan glicerolu i jego metabolity, kwas fenylooctowy i kwas 4-fenylomasłowy, są słabymi induktorami CYP3A4, a stabilne dawkowanie zmniejszało ekspozycję na midazolam o około 32%.^[2] Cyklosporyna jest metabolizowana głównie przez CYP3A4, a induktory tego enzymu zmniejszają jej stężenie we krwi.^[1]

Monitorować

• minimalne stężenie cyklosporyny we krwi pełnej po włączeniu i po odstawieniu fenylomaślanu glicerolu
• stężenie kreatyniny w surowicy
• objawy odrzucenia przeszczepu lub zaostrzenia choroby leczonej cyklosporyną

Skutek kliniczny

Spadek stężenia syrolimusa poniżej zakresu terapeutycznego może osłabić immunosupresję i zwiększyć ryzyko odrzucenia przeszczepu albo utraty kontroli choroby podstawowej. Po odstawieniu fenylomaślanu glicerolu indukcja ustępuje i stężenie syrolimusa może wzrosnąć, co zwiększa ryzyko działań niepożądanych.

Mechanizm

Fenylomaślan glicerolu i jego metabolity, kwas fenylooctowy i kwas fenylomasłowy, słabo indukują CYP3A4. Przy stabilnym dawkowaniu ekspozycja na midazolam, wzorcowy substrat CYP3A4, zmniejszyła się o około 32%^[1]. Syrolimus jest intensywnie metabolizowany przez CYP3A4 w ścianie jelita i w wątrobie, a induktory tego izoenzymu przyspieszają jego eliminację i obniżają stężenie we krwi^[2]. Można więc oczekiwać spadku stężenia syrolimusa.

Monitorować

• stężenie minimalne syrolimusa we krwi po włączeniu, zmianie dawki i odstawieniu fenylomaślanu glicerolu
• objawy odrzucania przeszczepu lub zaostrzenia choroby podstawowej
• działania niepożądane syrolimusa po odstawieniu fenylomaślanu glicerolu

Skutek kliniczny

Możliwy wzrost stężenia amoniaku i ryzyko dekompensacji metabolicznej u pacjenta z zaburzeniem cyklu mocznikowego. Możliwe też słabsze działanie fludrokortyzonu – gorsza kontrola ciśnienia tętniczego i gospodarki sodowo-potasowej, zwłaszcza w niewydolności kory nadnerczy.

Mechanizm

Kortykosteroidy mogą wpływać na stężenie amoniaku we krwi, co osłabia kontrolę amonemii uzyskiwaną fenylomaślanem glicerolu^[1]. Prawdopodobnym podłożem jest nasilenie katabolizmu białek przez kortykosteroidy, które zwiększa ilość azotu trafiającego do cyklu mocznikowego. Fenylomaślan glicerolu przy stałym dawkowaniu indukuje CYP3A4 i zmniejsza ekspozycję na substraty tego enzymu, np. ekspozycję na midazolam o około 32%^[1]. Induktory enzymów mikrosomalnych przyspieszają metabolizm kortykosteroidów i osłabiają ich działanie^[2], dlatego możliwe jest niewielkie osłabienie działania fludrokortyzonu.

Monitorować

• stężenie amoniaku we krwi
• objawy hiperamonemii (senność, splątanie, wymioty, bóle głowy)
• ciśnienie tętnicze w pozycji leżącej i stojącej
• stężenie sodu i potasu w surowicy

Skutek kliniczny

Przyspieszony metabolizm estrogenów może osłabić ich działanie i zmienić profil krwawień^[2]. W praktyce oznacza to możliwy nawrót objawów niedoboru estrogenów u kobiet stosujących hormonalną terapię zastępczą. Skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych metabolizowanych przez CYP3A4 może być mniejsza i nie można jej zagwarantować podczas leczenia fenylomaślanem glicerolu^[1]. Ze względu na słabą siłę indukcji spadek stężenia estradiolu będzie raczej umiarkowany.

Mechanizm

Fenylomaślan glicerolu i jego metabolity, kwas fenylooctowy i kwas fenylomasłowy, słabo indukują CYP3A4. Przy stałym dawkowaniu ekspozycja na midazolam, wzorcowy substrat tego enzymu, zmniejszyła się o około 32%^[1]. Estradiol jest metabolizowany między innymi przez CYP3A4, a induktory enzymów cytochromu P450 przyspieszają metabolizm estrogenów^[2]. Fenylomaślan glicerolu może więc obniżać stężenie estradiolu podawanego ogólnie.

Monitorować

• objawy niedoboru estrogenów (uderzenia gorąca, poty nocne)
• profil krwawień z dróg rodnych
• skuteczność antykoncepcji, jeśli estradiol jest jej składnikiem

Skutek kliniczny

Możliwe zmniejszenie stężenia etonogestrelu z krwawieniami śródcyklicznymi i osłabieniem skuteczności antykoncepcyjnej, czyli ryzykiem niezamierzonej ciąży. Pełnej skuteczności doustnej antykoncepcji metabolizowanej przez CYP3A4 nie można zagwarantować przy jednoczesnym stosowaniu fenylomaślanu glicerolu.^[2]

Mechanizm

Fenylomaślan glicerolu i jego metabolity, kwas fenylooctowy i kwas 4-fenylomasłowy, są słabymi induktorami CYP3A4 – stabilne dawkowanie zmniejszało ekspozycję na midazolam o około 32%.^[2] Etonogestrel, czynny metabolit dezogestrelu, jest metabolizowany przez CYP3A4, a leki indukujące enzymy mikrosomalne zwiększają klirens hormonów płciowych.^[1]

Monitorować

• krwawienia śródcykliczne
• konsekwentne stosowanie dodatkowej antykoncepcji mechanicznej
• test ciążowy przy zatrzymaniu miesiączki lub objawach ciąży

Bezpieczniejsze alternatywy

lewonorgestrel (system wewnątrzmaciczny)medroksyprogesteron (wstrzyknięcie domięśniowe o przedłużonym działaniu)

Skutek kliniczny

Działanie lecznicze noretysteronu może być słabsze, a schemat krwawień może się zmienić^[2]. Pełnej skuteczności doustnych środków antykoncepcyjnych metabolizowanych przez CYP3A4 nie można zagwarantować podczas leczenia fenylomaślanem glicerolu^[1].

Mechanizm

Fenylomaślan glicerolu przyjmowany w stałej dawce słabo indukuje CYP3A4, a jego ekspozycja zmniejszyła ekspozycję ogólnoustrojową na midazolam o około 32%^[1]. Leki indukujące enzymy mikrosomalne zwiększają klirens hormonów płciowych, w tym noretysteronu^[2]. W efekcie stężenie noretysteronu w osoczu może się zmniejszyć.

Monitorować

• kontrola krwawień i objawów choroby leczonej noretysteronem (np. krwawienia z dróg rodnych, dolegliwości endometriozy)
• wykluczenie ciąży przy krwawieniach nieprawidłowych lub braku krwawienia z odstawienia

Bezpieczniejsze alternatywy

lewonorgestrel w systemie wewnątrzmacicznymmedroksyprogesteron we wstrzyknięciu domięśniowym

Skutek kliniczny

Możliwe zmniejszenie stężenia medroksyprogesteronu w osoczu i osłabienie jego działania. Najważniejsze jest to przy stosowaniu w antykoncepcji, ponieważ skuteczności antykoncepcji hormonalnej opartej na substratach CYP3A4 nie można zagwarantować podczas leczenia fenylomaślanem glicerolu^[1]. Przy stosowaniu w ginekologii lub onkologii możliwe jest słabsze działanie terapeutyczne.

Mechanizm

Fenylomaślan glicerolu i jego metabolity, kwas fenylooctowy i kwas 4-fenylomasłowy, słabo indukują CYP3A4. Przy stabilnym dawkowaniu ekspozycja na midazolam zmniejszyła się o około 32%^[1]. Medroksyprogesteronu octan jest metabolizowany głównie przez hydroksylację z udziałem CYP3A4, a kliniczny wpływ induktorów tego enzymu na jego stężenie nie był badany^[2]. Można więc oczekiwać przyspieszenia metabolizmu i obniżenia stężenia medroksyprogesteronu.

Monitorować

• krwawienia międzymiesiączkowe lub nieregularne jako sygnał słabszego działania
• test ciążowy przy podejrzeniu ciąży
• kontrola skuteczności leczenia przy wskazaniach ginekologicznych i onkologicznych

Bezpieczniejsze alternatywy

lewonorgestrel w systemie wewnątrzmacicznymwkładka wewnątrzmaciczna z miedzią jako metoda niehormonalna

Skutek kliniczny

Stężenie etonogestrelu może się zmniejszyć, co grozi krwawieniami międzymiesiączkowymi i osłabieniem skuteczności antykoncepcyjnej implantu.^[1] Przy jednoczesnym stosowaniu fenylomaślanu glicerolu nie można zagwarantować pełnej skuteczności hormonalnych środków antykoncepcyjnych będących substratami CYP3A4.^[2] Ze względu na słabą siłę indukcji spadek stężenia jest prawdopodobnie umiarkowany, ale jego skutek – nieplanowana ciąża – jest istotny.

Mechanizm

Fenylomaślan glicerolu i jego metabolity – kwas fenylooctowy i kwas 4-fenylomasłowy – słabo indukują CYP3A4, co przy stałym dawkowaniu zmniejszyło ekspozycję na midazolam o około 32%.^[2] Etonogestrel jest metabolizowany przez CYP3A4, a leki indukujące enzymy mikrosomalne zwiększają klirens hormonów płciowych.^[1]

Monitorować

• krwawienia międzymiesiączkowe lub zmiana charakteru krwawień
• test ciążowy przy podejrzeniu ciąży

Bezpieczniejsze alternatywy

lewonorgestrel w systemie wewnątrzmacicznymmedroksyprogesteron w iniekcji

Skutek kliniczny

Wzrost stężenia propafenonu może nasilić jego działanie hamujące przewodzenie i kurczliwość serca oraz ryzyko działania proarytmicznego, bradykardii i niedociśnienia. Spadek stężenia w wyniku indukcji CYP3A4 może osłabić działanie przeciwarytmiczne, podobnie jak przy innych induktorach tego izoenzymu^[1].

Mechanizm

Propafenon jest metabolizowany głównie przez CYP2D6, a także przez CYP3A4 i CYP1A2, a leki wpływające na te izoenzymy zmieniają jego stężenie^[1]. Fenylomaślan glicerolu może wpływać na CYP2D6, dlatego przy substratach tego izoenzymu zaleca się ostrożność^[2]. Fenylomaślan glicerolu i jego metabolity są też słabymi induktorami CYP3A4 – przy stabilnym dawkowaniu ekspozycja na midazolam zmniejszała się o około 32%^[2]. Kierunek wypadkowej zmiany stężenia propafenonu nie jest znany.

Monitorować

• EKG – odstęp PQ, szerokość QRS, rytm
• częstość akcji serca
• ciśnienie tętnicze
• kontrola napadów arytmii

Skutek kliniczny

Możliwa zmiana stężenia flekainidu w osoczu. Wzrost stężenia flekainidu może prowadzić do zagrażających życiu, a nawet śmiertelnych zdarzeń niepożądanych, w tym zaburzeń przewodzenia i arytmii komorowych^[1]. Spadek stężenia mógłby osłabić kontrolę rytmu serca.

Mechanizm

Fenylomaślan glicerolu może wpływać na aktywność CYP2D6, dlatego u osób przyjmujących substraty tego izoenzymu zalecana jest ostrożność^[2]. Flekainid jest metabolizowany w dużym stopniu przez CYP2D6, a leki zmieniające aktywność tego izoenzymu mogą zwiększać lub zmniejszać jego stężenie w osoczu^[1]. Kierunek i wielkość wpływu fenylomaślanu glicerolu na CYP2D6 nie zostały określone u ludzi.

Monitorować

• EKG – szerokość QRS, odstęp PQ, rytm serca
• stężenie flekainidu w osoczu
• stężenie potasu w surowicy
• czynność nerek
• objawy arytmii – kołatanie serca, zawroty głowy, omdlenia

Bezpieczniejsze alternatywy

sotalol

Skutek kliniczny

Działanie przeciwbólowe fentanylu może być słabsze, a pełnej skuteczności substratów CYP3A4 podawanych z fenylomaślanem glicerolu nie można zagwarantować.^[1] Po odstawieniu fenylomaślanu glicerolu indukcja wygasa i stężenie fentanylu może wzrosnąć, co grozi nasileniem działania opioidu, sedacją i depresją oddechową.^[2]

Mechanizm

Fenylomaślan glicerolu i jego metabolity, kwas fenylooctowy i kwas 4-fenylomasłowy, są słabymi induktorami CYP3A4, a przy stabilnym dawkowaniu zmniejszały ekspozycję ogólnoustrojową na midazolam o około 32%.^[1] Fentanyl jest metabolizowany w wątrobie i błonie śluzowej jelita przez CYP3A4.^[2] Indukcja tego enzymu może przyspieszać eliminację fentanylu i zmniejszać jego stężenie w osoczu.

Monitorować

• skuteczność przeciwbólowa i częstość epizodów bólu przebijającego
• objawy odstawienne opioidów
• sedacja i częstość oddechów po odstawieniu fenylomaślanu glicerolu

Bezpieczniejsze alternatywy

morfinahydromorfon

Skutek kliniczny

Możliwe osłabienie działania przeciwlękowego alprazolamu w trakcie stałego stosowania fenylomaślanu glicerolu. Po odstawieniu fenylomaślanu glicerolu indukcja stopniowo wygasa, co może zwiększyć stężenie alprazolamu i nasilić senność.

Mechanizm

Fenylomaślan glicerolu przy stabilnym dawkowaniu słabo indukuje CYP3A4 i zmniejszał ekspozycję na midazolam o około 32%^[1]. Alprazolam jest metabolizowany przez CYP3A4, a induktory tego enzymu mogą przyspieszać jego eliminację^[2]. Można więc oczekiwać umiarkowanego obniżenia stężenia alprazolamu.

Monitorować

• skuteczność przeciwlękowa alprazolamu po włączeniu fenylomaślanu glicerolu
• senność i sedacja po odstawieniu fenylomaślanu glicerolu
• stężenie amoniaku przy nowej senności lub splątaniu

Bezpieczniejsze alternatywy

lorazepamoksazepam

Skutek kliniczny

Najważniejsze jest ryzyko wzrostu stężenia amitryptyliny z nasileniem jej działań niepożądanych – sedacji, działania antycholinergicznego, hipotonii ortostatycznej, a przy dużych stężeniach zaburzeń rytmu i drgawek. Kierunek i wielkość zmiany nie zostały zbadane u ludzi. Senność i splątanie wywołane amitryptyliną mogą dodatkowo utrudniać rozpoznanie objawów hiperamonemii, które wymagają pilnej oceny.

Mechanizm

Fenylomaślan glicerolu może wpływać na aktywność CYP2D6, dlatego u osób przyjmujących substraty tego izoenzymu zaleca się ostrożność^[1]. Amitryptylina jest metabolizowana głównie przez CYP2D6 i CYP2C19, a w mniejszym stopniu przez CYP3A4, CYP1A2 i CYP2C9^[2]. Zahamowanie CYP2D6 może zwiększyć stężenie amitryptyliny i nortryptyliny w osoczu, podobnie jak przy innych inhibitorach tego izoenzymu^[2]. Fenylomaślan glicerolu i jego metabolity są słabymi induktorami CYP3A4 i zmniejszają ekspozycję na midazolam o około 32%^[1]. Ten szlak ma w metabolizmie amitryptyliny mniejsze znaczenie, więc ewentualny spadek jej stężenia z tego powodu będzie raczej niewielki.

Monitorować

• objawy działań niepożądanych amitryptyliny (senność, suchość w ustach, zaparcia, zatrzymanie moczu, zawroty głowy przy wstawaniu)
• EKG przy kołataniu serca, omdleniach lub większych dawkach amitryptyliny
• stężenie amitryptyliny i nortryptyliny w osoczu przy podejrzeniu toksyczności
• stężenie amoniaku i stan neurologiczny przy nowej senności lub splątaniu

Bezpieczniejsze alternatywy

agomelatyna (w depresji)gabapentyna lub pregabalina (w bólu neuropatycznym)

Skutek kliniczny

Możliwe osłabienie działania przeciwlękowego buspironu. Po odstawieniu fenylomaślanu glicerolu stężenie buspironu może wzrosnąć, co sprzyja zawrotom głowy i senności.

Mechanizm

Fenylomaślan glicerolu i jego metabolity, czyli kwas fenylooctowy i kwas 4-fenylomasłowy, słabo indukują CYP3A4. Przy stałym dawkowaniu ekspozycja na midazolam, wzorcowy substrat tego enzymu, zmniejszyła się o około 32%^[1]. Buspiron jest metabolizowany głównie przez CYP3A4 i jest bardzo wrażliwy na indukcję tego szlaku – ryfampicyna zmniejszała Cmax buspironu o 84% i osłabiała jego działanie farmakodynamiczne^[2]. Fenylomaślan glicerolu może więc obniżać stężenie buspironu w osoczu, choć w mniejszym stopniu niż silne induktory.

Monitorować

• nasilenie objawów lękowych po włączeniu fenylomaślanu glicerolu
• zawroty głowy i senność po odstawieniu fenylomaślanu glicerolu

Bezpieczniejsze alternatywy

pregabalina

Skutek kliniczny

Możliwe obniżenie stężenia brekspiprazolu i osłabienie jego działania przeciwpsychotycznego lub przeciwdepresyjnego, zwłaszcza po dołączeniu fenylomaślanu glicerolu do ustalonej dawki brekspiprazolu. Kierunek ewentualnego wpływu na CYP2D6 jest nieznany, więc nie można wykluczyć także wzrostu stężenia brekspiprazolu i nasilenia działań niepożądanych.

Mechanizm

Fenylomaślan glicerolu przy stabilnym dawkowaniu słabo indukuje CYP3A4 i zmniejszał ekspozycję na midazolam o około 32%.^[2] Nie można też wykluczyć jego wpływu na CYP2D6, dlatego u osób przyjmujących substraty tego izoenzymu zaleca się ostrożność.^[2] Brekspiprazol jest metabolizowany głównie przez CYP3A4 i CYP2D6.^[1] Silny induktor CYP3A4 (ryfampicyna) zmniejszał AUC brekspiprazolu o około 73%, więc słaby induktor może umiarkowanie obniżać jego stężenie.^[1]

Monitorować

• kontrola objawów psychotycznych lub depresyjnych
• akatyzja i objawy pozapiramidowe
• senność i inne działania niepożądane brekspiprazolu po odstawieniu fenylomaślanu glicerolu

Bezpieczniejsze alternatywy

amisulpryd

Skutek kliniczny

Możliwe umiarkowane zmniejszenie stężenia karbamazepiny w surowicy i osłabienie kontroli napadów albo bólu neuropatycznego. Po odstawieniu fenylomaślanu glicerolu stężenie karbamazepiny może wzrosnąć i wywołać zawroty głowy, senność, ataksję lub podwójne widzenie^[1]. Oba leki zmniejszają skuteczność hormonalnej antykoncepcji, więc ich działania w tym zakresie się sumują^[1][2].

Mechanizm

Fenylomaślan glicerolu i jego metabolity, kwas fenylooctowy i kwas 4-fenylomasłowy, słabo indukują CYP3A4. Przy stabilnym dawkowaniu ekspozycja na midazolam zmniejszała się o około 32%^[2]. Karbamazepina jest metabolizowana głównie przez CYP3A4, a związki aktywujące ten izoenzym przyspieszają jej metabolizm i osłabiają działanie terapeutyczne^[1]. Karbamazepina nie wpływa istotnie na przemiany fenylomaślanu glicerolu, który jest hydrolizowany przez lipazę trawienną, a nie przez cytochrom P-450^[2].

Monitorować

• stężenie karbamazepiny w surowicy po włączeniu, zmianie dawki i odstawieniu fenylomaślanu glicerolu
• częstość napadów padaczkowych lub nasilenie bólu
• objawy przedawkowania karbamazepiny po odstawieniu fenylomaślanu glicerolu (zawroty głowy, senność, ataksja, podwójne widzenie)
• stężenie amoniaku zgodnie z planem leczenia zaburzenia cyklu mocznikowego

Bezpieczniejsze alternatywy

lewetyracetamlamotryginagabapentyna

Skutek kliniczny

Możliwe umiarkowane zmniejszenie stężenia cynakalcetu i słabsza kontrola parathormonu oraz stężenia wapnia po włączeniu fenylomaślanu glicerolu. Po odstawieniu fenylomaślanu glicerolu stężenie cynakalcetu może wzrosnąć, co zwiększa ryzyko hipokalcemii.

Mechanizm

Fenylomaślan glicerolu i jego metabolity są słabymi induktorami CYP3A4 – przy stabilnym dawkowaniu zmniejszały ekspozycję na midazolam o około 32%^[1]. Cynakalcet jest częściowo metabolizowany przez CYP3A4, a indukcja tego enzymu może wymagać dostosowania jego dawki^[2]. Wpływ fenylomaślanu glicerolu na CYP2D6 i inne izoenzymy nie został wykluczony^[1].

Monitorować

• stężenie parathormonu
• stężenie wapnia w surowicy
• objawy hipokalcemii po odstawieniu fenylomaślanu glicerolu

Bezpieczniejsze alternatywy

etelkalcetyd

Skutek kliniczny

Możliwa zmiana stężenia klomipraminy i jej czynnego metabolitu. Wzrost stężenia grozi nasileniem działań antycholinergicznych, sedacji, hipotonii ortostatycznej, obniżeniem progu drgawkowego i zaburzeniami przewodzenia z wydłużeniem QTc. Spadek stężenia może osłabić działanie przeciwdepresyjne lub przeciwobsesyjne.

Mechanizm

Fenylomaślan glicerolu może wpływać na aktywność CYP2D6, dlatego u osób przyjmujących substraty tego izoenzymu należy zachować ostrożność^[1]. Klomipramina i jej czynny metabolit N-demetyloklomipramina są eliminowane przez hydroksylację katalizowaną przez CYP2D6, a hamowanie tego izoenzymu może zwiększyć stężenie obu związków nawet około 3-krotnie^[2]. Fenylomaślan glicerolu i jego metabolity są ponadto słabymi induktorami CYP3A4^[1], a CYP3A4 uczestniczy w demetylacji klomipraminy^[2]. Kierunek i wielkość wypadkowej zmiany stężeń klomipraminy nie zostały zbadane.

Monitorować

• objawy działania antycholinergicznego (suchość w ustach, zaparcia, zatrzymanie moczu, zaburzenia widzenia)
• nadmierna senność i zawroty głowy, ciśnienie tętnicze w pozycji stojącej
• EKG z oceną QTc i stężenie potasu
• stężenie klomipraminy i N-demetyloklomipraminy, jeśli dostępne
• skuteczność leczenia przeciwdepresyjnego lub przeciwobsesyjnego

Skutek kliniczny

Możliwe jest umiarkowane zmniejszenie stężenia klozapiny i osłabienie kontroli objawów psychotycznych po włączeniu fenylomaślanu glicerolu. Po jego odstawieniu stężenie klozapiny może wzrosnąć i nasilić jej działania niepożądane. Ze względu na niewielki udział CYP3A4 w metabolizmie klozapiny skala zmian powinna być mała, ale wąskie okno terapeutyczne klozapiny zwiększa znaczenie nawet niewielkich wahań.

Mechanizm

Fenylomaślan glicerolu i jego metabolity są słabymi induktorami CYP3A4, a stabilne dawkowanie zmniejszało ekspozycję na midazolam o około 32%^[2]. Nie można wykluczyć wpływu fenylomaślanu glicerolu na CYP2D6 ani na inne izoenzymy CYP^[2]. Klozapina jest metabolizowana z udziałem cytochromu P450, przy czym największe znaczenie mają zmiany aktywności CYP1A2, a udział CYP3A4 i CYP2D6 jest mniejszy^[1]. Induktory cytochromu P450 mogą zmniejszać stężenie klozapiny w osoczu i jej skuteczność^[1].

Monitorować

• stan psychiczny i nasilenie objawów psychotycznych
• stężenie klozapiny w osoczu po włączeniu i po odstawieniu fenylomaślanu glicerolu
• działania niepożądane klozapiny po odstawieniu fenylomaślanu glicerolu (sedacja, ślinotok, tachykardia, niedociśnienie ortostatyczne)
• stężenie amoniaku przy nowej senności lub splątaniu

Skutek kliniczny

Zmiana dawki, włączenie lub odstawienie pankreatyny może zmienić ekspozycję na aktywny metabolit fenylomaślanu glicerolu. Zmniejszenie ekspozycji grozi utratą kontroli amoniaku i hiperamonemią, a zwiększenie – nasileniem działań niepożądanych zależnych od metabolitów. Skutek jest teoretyczny, ale u pacjentów z zaburzeniami cyklu mocznikowego nawet niewielka utrata skuteczności może być groźna.

Mechanizm

Fenylomaślan glicerolu jest prolekiem, który w świetle jelita musi zostać zhydrolizowany przez lipazę trawienną do kwasu fenylomasłowego i glicerolu, zanim zadziała jako lek wiążący azot^[1]. Pankreatyna dostarcza egzogennej lipazy, więc może zmieniać tempo i stopień uwalniania kwasu fenylomasłowego, a tym samym ilość wchłoniętej substancji czynnej^[1]. Kierunek i wielkość tego efektu nie zostały określone w badaniach klinicznych.

Monitorować

• stężenie amoniaku w osoczu po włączeniu, odstawieniu lub zmianie dawki pankreatyny
• objawy hiperamonemii – senność, splątanie, wymioty, bóle głowy, zaburzenia zachowania
• tolerancja fenylomaślanu glicerolu – działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego i układu nerwowego

Bezpieczniejsze alternatywy

fenylomaślan sodu

Skutek kliniczny

Spadek stężenia metadonu może osłabić jego działanie i wywołać objawy opioidowego zespołu odstawienia albo nawrót bólu. Indukcja enzymu narasta stopniowo, więc objawy mogą się pojawić dopiero po kilku dniach lub tygodniach. Po odstawieniu fenylomaślanu glicerolu stężenie metadonu wraca do poprzedniego poziomu, co przy podwyższonej wcześniej dawce grozi nadmierną sedacją i depresją oddechową.

Mechanizm

Fenylomaślan glicerolu i jego metabolity, kwas fenylooctowy i kwas 4-fenylomasłowy, słabo indukują CYP3A4. Przy stałym dawkowaniu zmniejszają ekspozycję na midazolam, modelowy substrat tego enzymu, o około 32%^[2]. Metadon jest metabolizowany przez CYP3A4, a induktory tego izoenzymu przyspieszają jego metabolizm wątrobowy^[1]. Można więc oczekiwać spadku stężenia metadonu w osoczu.

Monitorować

• objawy opioidowego zespołu odstawienia w pierwszych tygodniach skojarzenia
• skuteczność leczenia substytucyjnego lub przeciwbólowego
• sedacja i częstość oddechów po odstawieniu fenylomaślanu glicerolu lub zmniejszeniu jego dawki

Bezpieczniejsze alternatywy

morfinahydromorfon

Skutek kliniczny

Możliwe osłabienie działania przeciwdepresyjnego i nasennego trazodonu. Po odstawieniu fenylomaślanu glicerolu stężenie trazodonu może wzrosnąć, co grozi nadmierną sennością, zawrotami głowy i niedociśnieniem.

Mechanizm

Fenylomaślan glicerolu i jego metabolity, kwas fenylooctowy i kwas 4-fenylomasłowy, są słabymi induktorami CYP3A4, a stabilne dawkowanie zmniejszało ekspozycję na midazolam o około 32%.^[1] Trazodon jest metabolizowany głównie przez CYP3A4, a silne inhibitory tego enzymu zwiększają jego stężenie w osoczu ponad dwukrotnie.^[2] Indukcja CYP3A4 może więc obniżać stężenie trazodonu i nasilać tworzenie czynnego metabolitu m-chlorofenylopiperazyny. Nie można też wykluczyć wpływu fenylomaślanu glicerolu na CYP2D6, dlatego przy substratach tego enzymu zaleca się ostrożność.^[1]

Monitorować

• kontrola nastroju i skuteczności leczenia przeciwdepresyjnego
• jakość snu
• senność i zawroty głowy po odstawieniu fenylomaślanu glicerolu
• ciśnienie tętnicze, zwłaszcza ortostatyczne

Bezpieczniejsze alternatywy

agomelatyna

Skutek kliniczny

Możliwe jest zmniejszenie stężeń rytonawiru i wzmacnianego nim leku przeciwwirusowego, co w skrajnym przypadku grozi osłabieniem kontroli wiremii i rozwojem oporności. Przy produktach metabolizowanych przez CYP3A4 podawanych z fenylomaślanem glicerolu nie można zagwarantować pełnej skuteczności.^[1] Nie oczekuje się wpływu na kontrolę amoniemii.

Mechanizm

Fenylomaślan glicerolu i jego metabolity, kwas fenylooctowy i kwas 4-fenylomasłowy, są słabymi induktorami CYP3A4, a przy stałym dawkowaniu zmniejszają ekspozycję na midazolam o około 32%.^[1] Rytonawir oraz wzmacniane nim inhibitory proteazy są metabolizowane głównie przez CYP3A, więc ich stężenia mogą się zmniejszyć. Silne hamowanie CYP3A przez sam rytonawir prawdopodobnie w dużej części równoważy tę słabą indukcję, dlatego spadek stężeń powinien być niewielki. Rytonawir nie powinien istotnie wpływać na fenylomaślan glicerolu, ponieważ jest on hydrolizowany przez lipazy trawienne, a nie przez izoenzymy CYP.^[1]

Monitorować

• wiremia HIV RNA po włączeniu lub odstawieniu fenylomaślanu glicerolu
• stężenie wzmacnianego inhibitora proteazy w osoczu, jeśli oznaczenie jest dostępne

Skutek kliniczny

Spodziewane umiarkowane zmniejszenie stężenia oksykodonu i osłabienie działania przeciwbólowego po kilku dniach od włączenia fenylomaślanu glicerolu. Po odstawieniu fenylomaślanu glicerolu indukcja stopniowo ustępuje i stężenie oksykodonu może wzrosnąć, co grozi nasiloną sennością i depresją oddechową, jeśli wcześniej zwiększono dawkę opioidu.

Mechanizm

Fenylomaślan glicerolu i jego metabolity, kwas fenylooctowy i kwas 4-fenylomasłowy, są słabymi induktorami CYP3A4, a przy stabilnym dawkowaniu zmniejszały ekspozycję na midazolam o około 32%.^[2] Oksykodon jest metabolizowany głównie przez CYP3A4 i częściowo przez CYP2D6, a induktory CYP3A4 zwiększają jego klirens i zmniejszają stężenie w osoczu.^[1] Nie można wykluczyć wpływu fenylomaślanu glicerolu na CYP2D6, co stanowi dodatkową, niepoznaną drogę interakcji.^[2]

Monitorować

• skuteczność przeciwbólowa i potrzeba dawek ratunkowych
• objawy odstawienne opioidu
• nadmierna senność i częstość oddechów po odstawieniu fenylomaślanu glicerolu
• stan świadomości z uwzględnieniem możliwej hiperamonemii

Bezpieczniejsze alternatywy

morfinahydromorfontapentadol

Skutek kliniczny

Możliwa zmiana stężenia rysperydonu i jego czynnej frakcji przeciwpsychotycznej – najpewniej niewielkie obniżenie z ryzykiem słabszej kontroli objawów psychotycznych, a przy nieprzewidywalnym wpływie na CYP2D6 także nasilenie działań niepożądanych rysperydonu. Efekt indukcji narasta stopniowo przez co najmniej 2 tygodnie i podobnie długo utrzymuje się po odstawieniu induktora^[2].

Mechanizm

Fenylomaślan glicerolu może wpływać na CYP2D6 i u pacjentów przyjmujących substraty tego izoenzymu zaleca się ostrożność^[1]. Fenylomaślan glicerolu i jego metabolity są słabymi induktorami CYP3A4, a stabilne dawkowanie zmniejszało ekspozycję na midazolam o około 32%^[1]. Rysperydon jest metabolizowany głównie przez CYP2D6 i w mniejszym stopniu przez CYP3A4, a induktory CYP3A4 mogą zmniejszać stężenie jego czynnej frakcji przeciwpsychotycznej^[2]. Kierunek i wielkość wpływu na CYP2D6 nie są znane, a indukcja CYP3A4 jest słaba i dotyczy pobocznego szlaku metabolizmu rysperydonu.

Monitorować

• kontrola objawów psychotycznych i zachowania
• objawy pozapiramidowe i sedacja
• ciśnienie tętnicze i objawy niedociśnienia ortostatycznego
• stężenie amoniaku zgodnie z rutynowym nadzorem leczenia zaburzeń cyklu mocznikowego

Bezpieczniejsze alternatywy

amisulprydpaliperydon

Skutek kliniczny

Mniejsze stężenie larotrektynibu w osoczu może osłabić jego działanie przeciwnowotworowe. Skuteczność leków metabolizowanych głównie przez CYP3A4 podawanych z fenylomaślanem glicerolu może być zmniejszona i nie można zagwarantować ich pełnej skuteczności.^[1] Po odstawieniu fenylomaślanu glicerolu stężenie larotrektynibu może wzrosnąć do wartości sprzed indukcji.

Mechanizm

Fenylomaślan glicerolu przyjmowany w stałych dawkach jest słabym induktorem CYP3A4 i zmniejsza ekspozycję na midazolam o około 32%.^[1] Larotrektynib jest substratem CYP3A, P-gp i BCRP, a jego ekspozycja silnie zależy od indukcji CYP3A – ryfampicyna zmniejszała AUC larotrektynibu o 81%.^[2] Należy się więc spodziewać zmniejszenia stężenia larotrektynibu, choć przy słabym induktorze w mniejszym stopniu niż przy silnym.

Monitorować

• odpowiedź na leczenie przeciwnowotworowe zgodnie z planem kontroli onkologicznej
• działania niepożądane larotrektynibu po odstawieniu lub zmniejszeniu dawki fenylomaślanu glicerolu

Skutek kliniczny

Możliwe obniżenie stężenia lefamuliny i osłabienie jej działania przeciwbakteryjnego z ryzykiem niepowodzenia leczenia zakażenia. Skala zmiany ekspozycji na lefamulinę nie była badana.

Mechanizm

Fenylomaślan glicerolu przy stałym dawkowaniu słabo indukuje CYP3A4 i zmniejszał ekspozycję na midazolam o około 32%.^[2] Lefamulina jest substratem CYP3A, a umiarkowane i silne induktory tego enzymu znacząco obniżają jej stężenie w osoczu.^[1] Słaba indukcja może więc umiarkowanie zmniejszyć ekspozycję na lefamulinę.

Monitorować

• odpowiedź kliniczna na antybiotyk (gorączka, objawy oddechowe, markery zapalne)
• stężenie amoniaku w trakcie zakażenia

Bezpieczniejsze alternatywy

amoksycylina z kwasem klawulanowymceftriaksondoksycyklina

Skutek kliniczny

Możliwe jest zwiększenie stężenia maprotyliny i nasilenie jej działań niepożądanych – działania przeciwcholinergicznego, sedacji, zaburzeń rytmu serca i obniżenia progu drgawkowego.^[1] Interakcja ma charakter teoretyczny i nie opisano jej klinicznych następstw.

Mechanizm

Fenylomaślan glicerolu może wpływać na aktywność CYP2D6, dlatego u osób przyjmujących substraty tego izoenzymu zaleca się ostrożność.^[2] Maprotylina jest metabolizowana przez CYP2D6, a zahamowanie tego izoenzymu może zwiększyć jej stężenie nawet 3,5-krotnie u osób o fenotypie szybkiego metabolizmu.^[1] Kierunek i siła wpływu fenylomaślanu glicerolu na CYP2D6 u ludzi nie zostały określone, a jego wpływ na inne izoenzymy CYP poza CYP3A4 i CYP2C9 nie był badany.^[2]

Monitorować

• objawy przeciwcholinergiczne (suchość w ustach, zaparcia, zatrzymanie moczu, zaburzenia widzenia)
• nadmierna senność i zawroty głowy
• EKG, zwłaszcza odstęp QT i zaburzenia przewodnictwa, u pacjentów z czynnikami ryzyka
• drgawki
• stężenie maprotyliny w surowicy przy podejrzeniu toksyczności

Skutek kliniczny

Możliwe zmniejszenie stężenia winkrystyny i osłabienie jej działania przeciwnowotworowego. Po odstawieniu fenylomaślanu glicerolu w trakcie chemioterapii indukcja ustępuje, a ekspozycja na winkrystynę może wzrosnąć, co zwiększa ryzyko neurotoksyczności. Wielkość efektu dla winkrystyny nie była badana, a indukcja jest słaba, więc skutek kliniczny jest prawdopodobnie umiarkowany.

Mechanizm

Fenylomaślan glicerolu i jego metabolity są słabymi induktorami CYP3A4, a przy stabilnym dawkowaniu zmniejszają ekspozycję na wrażliwy substrat tego enzymu (midazolam) o około 32%.^[1] Winkrystyna jest metabolizowana przez CYP3A4 i jest substratem P-glikoproteiny, dlatego jej stężenie zależy od aktywności tego szlaku.^[2] Indukcja CYP3A4 może więc przyspieszać eliminację winkrystyny i zmniejszać jej ekspozycję ogólnoustrojową.

Monitorować

• odpowiedź na leczenie przeciwnowotworowe
• objawy neurotoksyczności winkrystyny (parestezje, osłabienie mięśni, zaparcia) szczególnie po odstawieniu fenylomaślanu glicerolu
• stężenie amoniaku w okresie chemioterapii

Skutek kliniczny

Działanie uspokajające i nasenne midazolamu może być słabsze i krótsze, co grozi niewystarczającą sedacją lub premedykacją.^[1] Pełnej skuteczności substratów CYP3A4 podawanych z fenylomaślanem glicerolu nie można zagwarantować.^[2]

Mechanizm

Fenylomaślan glicerolu i jego metabolity, kwas fenylooctowy i kwas 4-fenylomasłowy, są słabymi induktorami CYP3A4.^[2] Midazolam jest metabolizowany głównie przez CYP3A4 i CYP3A5, więc indukcja tych izoenzymów przyspiesza jego eliminację.^[1] Przy stabilnym dawkowaniu fenylomaślanu glicerolu ekspozycja ogólnoustrojowa na midazolam zmniejszyła się o około 32%, a ekspozycja na 1-hydroksymetabolit midazolamu wzrosła.^[2]

Monitorować

• stopień i czas trwania sedacji po midazolamie
• skuteczność premedykacji lub działania nasennego
• nadmierna sedacja i depresja oddechowa po odstawieniu fenylomaślanu glicerolu u pacjenta na zwiększonej dawce midazolamu

Bezpieczniejsze alternatywy

lorazepamoksazepamtemazepam

Skutek kliniczny

Możliwe zmniejszenie stężenia mirtazapiny i osłabienie jej działania przeciwdepresyjnego oraz nasennego po włączeniu fenylomaślanu glicerolu. Po odstawieniu fenylomaślanu glicerolu stężenie mirtazapiny może wzrosnąć, co nasila senność. Senność i spowolnienie po mirtazapinie mogą też utrudniać rozpoznanie wczesnych objawów hiperamonemii.

Mechanizm

Fenylomaślan glicerolu przy stałym dawkowaniu słabo indukuje CYP3A4 i może zmniejszać ekspozycję na leki metabolizowane głównie tym szlakiem, a ekspozycja na midazolam zmniejszyła się o około 32%.^[2] Nie można też wykluczyć jego wpływu na CYP2D6 i inne izoenzymy CYP.^[2] Mirtazapina jest metabolizowana m.in. przez CYP3A4, a induktory tego enzymu zwiększają jej klirens i zmniejszają stężenie w osoczu.^[1] Fenylomaślan glicerolu jest induktorem słabym, więc spadek stężenia mirtazapiny powinien być mniejszy niż przy karbamazepinie czy fenytoinie.

Monitorować

• skuteczność przeciwdepresyjna i jakość snu po włączeniu lub odstawieniu fenylomaślanu glicerolu
• nadmierna senność po odstawieniu fenylomaślanu glicerolu
• stężenie amoniaku przy pojawieniu się splątania, wymiotów lub senności

Skutek kliniczny

Mniejsze uwalnianie kwasu fenylomasłowego może osłabić usuwanie azotu i zmniejszyć skuteczność leczenia zaburzeń cyklu mocznikowego. Grozi to wzrostem stężenia amoniaku we krwi i epizodem hiperamonemii z objawami neurologicznymi, od senności i wymiotów po splątanie i zaburzenia świadomości.

Mechanizm

Fenylomaślan glicerolu jest prolekiem, który w przewodzie pokarmowym musi zostać rozłożony przez lipazę trawienną do kwasu fenylomasłowego i glicerolu.^[1] Orlistat hamuje lipazy żołądkowe i trzustkowe w świetle jelita, dlatego może ograniczać uwalnianie kwasu fenylomasłowego i jego wchłanianie. Leki hamujące aktywność lipazy łączy się z fenylomaślanem glicerolu ostrożnie.^[1]

Monitorować

• stężenie amoniaku we krwi po włączeniu i po odstawieniu orlistatu
• objawy hiperamonemii (senność, wymioty, splątanie, bóle głowy, zaburzenia zachowania)
• stan odżywienia i podaż witamin rozpuszczalnych w tłuszczach przy diecie ubogobiałkowej

Bezpieczniejsze alternatywy

fenylomaślan sodu

Skutek kliniczny

Główne ryzyko to gorsza kontrola amoniemii i możliwość wystąpienia hiperamonemii po włączeniu lub zwiększeniu dawki prednizonu. Dodatkowo działanie prednizonu może być nieco słabsze, choć klinicznie ma to zwykle mniejsze znaczenie.

Mechanizm

Kortykosteroidy nasilają rozpad białek i mogą zwiększać stężenie amoniaku we krwi, co przeciwdziała działaniu fenylomaślanu glicerolu u chorych z zaburzeniami cyklu mocznikowego.^[1] Fenylomaślan glicerolu przy stałym dawkowaniu jest słabym induktorem CYP3A4 i obniża ekspozycję na substraty tego enzymu, na przykład midazolamu o około 32%.^[1] Leki indukujące CYP3A4 mogą osłabiać działanie prednizonu.^[2]

Monitorować

• stężenie amoniaku we krwi
• objawy neurologiczne hiperamonemii (senność, splątanie, wymioty)
• skuteczność kliniczna prednizonu

Skutek kliniczny

Można się spodziewać umiarkowanego zmniejszenia stężenia kwetiapiny i osłabienia jej działania przeciwpsychotycznego, nastrojowego lub nasennego. Po odstawieniu fenylomaślanu glicerolu stężenie kwetiapiny może wzrosnąć, z nasileniem senności i spadków ciśnienia. Senność i splątanie wywołane kwetiapiną mogą ponadto utrudniać rozpoznanie objawów hiperamonemii.

Mechanizm

Fenylomaślan glicerolu przy stałym dawkowaniu jest słabym induktorem CYP3A4 i zmniejsza ekspozycję na midazolam o około 32%.^[1] Przy lekach metabolizowanych głównie przez CYP3A4 jego skojarzenie wymaga ostrożności, bo ich działanie może być słabsze.^[1] Kwetiapina jest metabolizowana głównie przez CYP3A4, a induktory enzymów wątrobowych wyraźnie zwiększają jej klirens.^[2] Nie można też wykluczyć wpływu fenylomaślanu glicerolu na CYP2D6, który ma mniejszy udział w przemianach kwetiapiny.^[1]

Monitorować

• kontrola objawów psychiatrycznych przez pierwsze tygodnie po włączeniu fenylomaślanu glicerolu
• senność i niedociśnienie ortostatyczne po odstawieniu fenylomaślanu glicerolu
• stężenie amoniaku przy nowej senności, splątaniu lub wymiotach

Bezpieczniejsze alternatywy

amisulprydpaliperydonolanzapina

Skutek kliniczny

Możliwe umiarkowane zmniejszenie stężenia sunitynibu i w konsekwencji osłabienie jego działania przeciwnowotworowego. Po odstawieniu fenylomaślanu glicerolu indukcja ustępuje stopniowo, a stężenie sunitynibu może wzrosnąć, co zwiększa ryzyko jego działań niepożądanych.

Mechanizm

Fenylomaślan glicerolu i jego metabolity, kwas fenylooctowy i kwas 4-fenylomasłowy, są słabymi induktorami CYP3A4 – przy stabilnym dawkowaniu ekspozycja na midazolam zmniejszała się o około 32%^[1]. Sunitynib jest metabolizowany przez CYP3A4, a silny induktor tego enzymu, ryfampicyna, zmniejszał Cmax i AUC0−∞ sumy sunitynibu i jego głównego metabolitu odpowiednio o 23% i 46%^[2]. Przy słabym induktorze można oczekiwać mniejszego, ale niewykluczonego spadku stężenia sunitynibu.

Monitorować

• odpowiedź na leczenie przeciwnowotworowe w badaniach kontrolnych
• tolerancja sunitynibu, szczególnie po odstawieniu lub zmianie dawki fenylomaślanu glicerolu
• stężenie amoniaku i kontrola choroby cyklu mocznikowego

Skutek kliniczny

Możliwe zmniejszenie stężenia i skuteczności przeciwnowotworowej winorelbiny. Skutecznego działania substratów CYP3A4 podawanych z fenylomaślanem glicerolu nie można zagwarantować^[1]. Po odstawieniu fenylomaślanu glicerolu indukcja ustępuje i ekspozycja na winorelbinę może wzrosnąć, co zwiększa ryzyko mielosupresji i neurotoksyczności.

Mechanizm

Fenylomaślan glicerolu i jego metabolity (kwas fenylooctowy i kwas 4-fenylomasłowy) są słabymi induktorami CYP3A4, a stabilne dawkowanie zmniejszało ekspozycję na midazolam o około 32%^[1]. Winorelbina jest metabolizowana głównie przez CYP3A4, a induktory tego izoenzymu mogą zmniejszać jej stężenie we krwi^[2]. W efekcie ekspozycja na winorelbinę może się obniżyć.

Monitorować

• odpowiedź na leczenie przeciwnowotworowe
• morfologia krwi z rozmazem, zwłaszcza po odstawieniu fenylomaślanu glicerolu
• objawy neurotoksyczności (parestezje, zaparcia)

Skutek kliniczny

Możliwe osłabienie działania przeciwmigrenowego ergotaminy. Skuteczność leków metabolizowanych przez CYP3A4 podawanych z fenylomaślanem glicerolu może być mniejsza i nie można jej zagwarantować.^[1] Ryzyko pośrednie polega na tym, że przy słabszym działaniu pacjent może przyjmować dodatkowe dawki ergotaminy ponad dopuszczalne maksimum, a to grozi zatruciem sporyszem.

Mechanizm

Fenylomaślan glicerolu i jego metabolity, kwas fenylooctowy i kwas 4-fenylomasłowy, słabo indukują CYP3A4. Przy stabilnym dawkowaniu ekspozycja na midazolam zmniejsza się o około 32%, a ekspozycja na jego 1-hydroksymetabolit rośnie.^[1] Ergotamina jest metabolizowana głównie przez CYP3A4, co pokazuje silne nasilenie jej toksyczności przez inhibitory tego enzymu, takie jak makrolidy, azole i inhibitory proteazy HIV.^[2] Indukcja CYP3A4 może więc zmniejszyć stężenie ergotaminy. Wpływu na CYP2D6 nie można wykluczyć, ale nie ma on znaczenia dla ergotaminy.

Monitorować

• skuteczność ergotaminy w przerywaniu napadów migreny
• liczba przyjmowanych dawek ergotaminy na napad i na tydzień
• objawy zatrucia sporyszem przy samodzielnym zwiększaniu dawek – mrowienie, zimne i sine palce, ból kończyn

Bezpieczniejsze alternatywy

sumatryptanryzatryptannaratryptan

Skutek kliniczny

Możliwe zwiększenie stężenia fluoksetyny może nasilić jej działania niepożądane zależne od dawki, takie jak nudności, pobudzenie, drżenie, bezsenność, hiponatremia oraz objawy serotoninergiczne. Teoretycznie możliwe jest też osłabienie działania przeciwdepresyjnego. Senność, splątanie i zaburzenia świadomości u chorego z zaburzeniami cyklu mocznikowego wymagają różnicowania z hiperamonemią i z toksycznością fenylooctanu.

Mechanizm

Fenylomaślan glicerolu może wpływać na aktywność CYP2D6, dlatego u osób przyjmujących substraty tego izoenzymu należy zachować ostrożność^[1]. Fluoksetyna jest metabolizowana głównie przez CYP2D6, więc jej stężenie i stężenie norfluoksetyny mogą się zmienić. Fenylomaślan glicerolu i jego metabolity słabo indukują CYP3A4^[1], a przez ten szlak przebiega tylko niewielka część metabolizmu fluoksetyny. Wypadkowy kierunek i wielkość zmiany ekspozycji na fluoksetynę nie zostały zbadane.

Monitorować

• działania niepożądane fluoksetyny (nudności, drżenie, pobudzenie, bezsenność)
• objawy zespołu serotoninowego
• stężenie sodu w surowicy
• stężenie amoniaku przy zmianie stanu psychicznego
• skuteczność leczenia przeciwdepresyjnego

Bezpieczniejsze alternatywy

sertralinaescytalopram

Skutek kliniczny

Można się spodziewać umiarkowanego obniżenia stężenia ewerolimusu i osłabienia jego działania. U biorców przeszczepu zwiększa to ryzyko odrzucenia, a w leczeniu przeciwnowotworowym i w stwardnieniu guzowatym ryzyko gorszej kontroli choroby. Po odstawieniu fenylomaślanu glicerolu indukcja stopniowo ustępuje i stężenie ewerolimusu może wzrosnąć, co zwiększa ryzyko działań niepożądanych.

Mechanizm

Fenylomaślan glicerolu i jego metabolity, czyli kwas fenylooctowy i kwas 4-fenylomasłowy, słabo indukują CYP3A4, a przy stabilnym dawkowaniu zmniejszają ekspozycję na midazolam o około 32%^[1]. Ewerolimus jest substratem CYP3A4 i PgP, a induktory tego szlaku obniżają jego stężenie we krwi przez przyspieszenie metabolizmu^[2].

Monitorować

• minimalne stężenie ewerolimusu we krwi po włączeniu, zmianie dawki i odstawieniu fenylomaślanu glicerolu
• skuteczność leczenia ewerolimusem, a u biorców przeszczepu czynność przeszczepionego narządu
• działania niepożądane ewerolimusu, zwłaszcza po odstawieniu fenylomaślanu glicerolu

Skutek kliniczny

Możliwe umiarkowane zmniejszenie stężenia imatynibu i osłabienie jego działania przeciwnowotworowego, ze słabszą odpowiedzią hematologiczną lub molekularną. Spadek ekspozycji powinien być wyraźnie mniejszy niż przy silnych induktorach, ale jego wielkość dla imatynibu nie została zbadana. Po odstawieniu fenylomaślanu glicerolu stężenie imatynibu może wrócić do wyższych wartości i nasilić jego działania niepożądane.

Mechanizm

Fenylomaślan glicerolu przy stałym dawkowaniu słabo indukuje CYP3A4 i zmniejsza ekspozycję na midazolam o około 32%.^[2] Imatynib jest metabolizowany głównie przez CYP3A4, a induktory tego izoenzymu mogą istotnie zmniejszyć jego ekspozycję.^[1] Imatynib hamuje CYP3A4 i CYP2D6, ale fenylomaślan glicerolu nie jest metabolizowany przez te izoenzymy, więc wpływ w odwrotnym kierunku jest mało prawdopodobny.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem
• odpowiedź molekularna (transkrypt BCR-ABL) lub inne parametry odpowiedzi na leczenie choroby podstawowej
• działania niepożądane imatynibu po odstawieniu fenylomaślanu glicerolu (obrzęki, nudności, mielosupresja)
• stężenie amoniaku we krwi zgodnie z leczeniem zaburzeń cyklu mocznikowego

Skutek kliniczny

Główne ryzyko to hiperamonemia u pacjenta z zaburzeniem cyklu mocznikowego mimo leczenia fenylomaślanem glicerolu, objawiająca się sennością, splątaniem, wymiotami, zaburzeniami równowagi, a w ciężkich przypadkach encefalopatią. Dodatkowo możliwe jest osłabienie działania przeciwpsychotycznego haloperydolu wskutek indukcji jego metabolizmu.

Mechanizm

Haloperydol może zwiększać stężenie amoniaku we krwi i w ten sposób osłabiać kontrolę amonemii, do której służy fenylomaślan glicerolu.^[1] Fenylomaślan glicerolu i jego metabolity słabo indukują CYP3A4 i zmniejszają ekspozycję na substraty tego enzymu, czego przykładem jest spadek ekspozycji na midazolam o około 32%.^[1] Haloperydol jest metabolizowany między innymi przez CYP3A4, więc jego stężenie może się nieco obniżyć.^[2] Nie można też wykluczyć wpływu fenylomaślanu glicerolu na CYP2D6, który w mniejszym stopniu uczestniczy w metabolizmie haloperydolu.^[1]

Monitorować

• stężenie amoniaku we krwi
• objawy hiperamonemii – senność, splątanie, wymioty, zaburzenia równowagi
• skuteczność przeciwpsychotyczna haloperydolu
• objawy pozapiramidowe i nadmierna sedacja po odstawieniu fenylomaślanu glicerolu

Bezpieczniejsze alternatywy

olanzapina

Skutek kliniczny

Możliwa zmiana stężenia chloropromazyny – przy wzroście nasilenie sedacji, niedociśnienia ortostatycznego, objawów pozapiramidowych i ryzyka arytmii, przy spadku słabsze działanie przeciwpsychotyczne. Teoretycznie możliwe jest też gorsze opanowanie hiperamonemii. Senność i splątanie po chloropromazynie mogą przypominać objawy hiperamonemii i utrudniać jej rozpoznanie.

Mechanizm

Chloropromazynę łącz z fenylomaślanem glicerolu ostrożnie, bo może się zmienić jej metabolizm. Fenylomaślan glicerolu może wpływać na izoenzym CYP2D6, dlatego u pacjentów przyjmujących substraty CYP2D6 zalecana jest ostrożność^[1]. Chloropromazyna jest w dużej mierze metabolizowana z udziałem CYP2D6, więc jej stężenie i działanie mogą się zmienić, choć kierunek i wielkość tej zmiany nie zostały zbadane. Fenylomaślan glicerolu jest też słabym induktorem CYP3A4^[1], który ma mniejszy udział w przemianach chloropromazyny. Haloperydol, inny neuroleptyk, może wpływać na stężenie amoniaku^[1]. Podobnego działania chloropromazyny nie można wykluczyć, choć jest to przypuszczenie oparte na podobieństwie grupy.

Monitorować

• nasilenie senności i sedacji
• ciśnienie tętnicze, w tym spadki ortostatyczne
• objawy pozapiramidowe
• skuteczność działania przeciwpsychotycznego
• EKG (odstęp QT) przy dużych dawkach chloropromazyny lub innych lekach wydłużających QT
• stężenie amoniaku przy objawach neurologicznych

Bezpieczniejsze alternatywy

amisulprydsulpirydpaliperydon

Skutek kliniczny

Głównym ryzykiem jest pogorszenie kontroli amonemii i wystąpienie encefalopatii hiperamonemicznej u chorego z zaburzeniem cyklu mocznikowego. Dodatkowo u kobiet w wieku rozrodczym sumuje się ryzyko nieskuteczności antykoncepcji hormonalnej przy leku o działaniu teratogennym.

Mechanizm

Topiramat hamuje anhydrazę węglanową i może zwiększać stężenie amoniaku we krwi, co działa przeciwnie do celu leczenia fenylomaślanem glicerolu u chorych z zaburzeniami cyklu mocznikowego. Fenylomaślan glicerolu wpływa na stężenie amoniaku razem z innymi lekami, które je podnoszą, dlatego leki zwiększające amonemię wymagają ostrożności.^[2] Fenylomaślan glicerolu jest słabym induktorem CYP3A4 i zmniejszył ekspozycję na midazolam o około 32%.^[2] Topiramat jest w niewielkim stopniu metabolizowany, a silne induktory enzymatyczne obniżają jego stężenie^[1], więc niewielkie zmniejszenie stężenia topiramatu jest możliwe, ale ma znaczenie teoretyczne. Oba leki mogą też osłabiać działanie doustnej antykoncepcji hormonalnej.^[1][2]

Monitorować

• stężenie amoniaku we krwi
• objawy encefalopatii – senność, splątanie, wymioty, zaburzenia zachowania
• skuteczność antykoncepcji i krwawienia międzymiesiączkowe u kobiet w wieku rozrodczym
• kontrola napadów lub migreny

Bezpieczniejsze alternatywy

lewetyracetamlamotrygina