Skutek kliniczny

Znaczne zmniejszenie stężenia lenakapawiru w osoczu grozi utratą działania terapeutycznego i rozwojem oporności HIV-1 na lenakapawir.^[1]

Mechanizm

Efawirenz jest umiarkowanym induktorem CYP3A oraz induktorem P-gp, a lenakapawir jest substratem CYP3A, P-gp i UGT1A1.^[2] Indukcja przyspiesza metabolizm i usuwanie lenakapawiru. Przy efawirenzu 600 mg raz na dobę AUC lenakapawiru zmniejsza się o 56%, a Cmax o 36%.^[1]

Monitorować

• wiremia HIV-1 (HIV-1 RNA)
• liczba limfocytów CD4
• badanie oporności przy niepowodzeniu wirusologicznym

Bezpieczniejsze alternatywy

rylpiwirynadorawiryna

Skutek kliniczny

Wielokrotny wzrost ekspozycji na lenakapawir może nasilać jego działania niepożądane. Brak danych o bezpieczeństwie tak dużych stężeń przy długotrwałym stosowaniu.

Mechanizm

Lenakapawir jest substratem CYP3A, P-gp i UGT1A1.^[1] Atazanawir wzmocniony kobicystatem hamuje jednocześnie wszystkie trzy szlaki i znacznie zwiększa stężenie lenakapawiru w osoczu – AUC lenakapawiru wzrasta o 321%, a Cmax o 560%.^[1] Sam atazanawir hamuje CYP3A4^[3], a rytonawir również może zwiększać stężenie lenakapawiru, choć tego połączenia nie badano.^[1] Dla porównania silne inhibitory samego CYP3A4 albo CYP3A4 i P-gp łącznie nie powodują klinicznie istotnego wzrostu ekspozycji na lenakapawir.^[1]

Monitorować

• działania niepożądane lenakapawiru, w tym nudności i reakcje w miejscu wstrzyknięcia
• skład całego schematu przeciwretrowirusowego, w tym rodzaj leku wzmacniającego atazanawir

Bezpieczniejsze alternatywy

darunawir

Skutek kliniczny

Przy kobicystacie samym lub w skojarzeniu z darunawirem wzrost ekspozycji na lenakapawir nie wymaga zmiany dawkowania^[1]. Przy atazanawirze wzmacnianym kobicystatem stężenie lenakapawiru rośnie kilkukrotnie, co może zwiększać ryzyko działań niepożądanych lenakapawiru, dlatego takiego skojarzenia się unika^[1][2].

Mechanizm

Lenakapawir jest substratem CYP3A, P-gp i UGT1A1^[1]. Kobicystat jest silnym inhibitorem CYP3A i hamuje P-gp, przez co zmniejsza eliminację lenakapawiru^[3]. Sam kobicystat 150 mg zwiększa AUC lenakapawiru o 128% i Cmax o 110%, a w skojarzeniu z darunawirem zwiększa AUC o 94% i Cmax o 130%, czego nie uznaje się za klinicznie istotne^[1]. Atazanawir wzmacniany kobicystatem hamuje jednocześnie wszystkie trzy szlaki – CYP3A, P-gp i UGT1A1 – i zwiększa AUC lenakapawiru o 321%, a Cmax o 560%^[1][2].

Monitorować

• tolerancja leczenia i działania niepożądane lenakapawiru
• skuteczność terapii przeciwretrowirusowej (miano HIV-1 RNA)
• skład całego schematu leczenia – czy kobicystat towarzyszy atazanawirowi, czy darunawirowi

Bezpieczniejsze alternatywy

darunawir wzmacniany kobicystatem zamiast atazanawiru wzmacnianego kobicystatem

Skutek kliniczny

Spodziewane jest znaczne zmniejszenie stężenia lenakapawiru, co grozi utratą skuteczności przeciwwirusowej i rozwojem oporności HIV-1.^[2] W profilaktyce przedekspozycyjnej oznacza to ryzyko zakażenia HIV-1, a w leczeniu ryzyko niepowodzenia wirusologicznego. Badań tej konkretnej pary nie przeprowadzono, ocena wynika z profilu enzalutamidu jako silnego induktora i z zachowania lenakapawiru przy innych induktorach.

Mechanizm

Enzalutamid jest silnym induktorem CYP3A4 i może indukować UGT1A1 oraz niektóre nośniki błonowe.^[1] Lenakapawir jest substratem CYP3A, P-gp i UGT1A1, a induktory tych szlaków mogą znacznie zmniejszać jego stężenie w osoczu.^[2] Silne induktory wszystkich trzech szlaków, jak ryfampicyna, są z lenakapawirem przeciwwskazane, a umiarkowane induktory CYP3A i P-gp, jak efawirenz, są niezalecane.^[2][3] Ryfampicyna zmniejszała AUC lenakapawiru o 84%, a efawirenz o 56%.^[2] Enzalutamid zmniejszał AUC midazolamu o 86%, czyli działa na CYP3A4 z siłą porównywalną z najsilniejszymi induktorami.^[1] Wpływ lenakapawiru jako umiarkowanego inhibitora CYP3A na enzalutamid nie ma znaczenia klinicznego, bo CYP3A4 odgrywa niewielką rolę w eliminacji enzalutamidu.^[1]

Monitorować

• miano HIV-1 RNA u osób leczonych
• testy w kierunku HIV-1 u osób stosujących profilaktykę przedekspozycyjną
• ocena oporności HIV-1 przy niepowodzeniu wirusologicznym

Bezpieczniejsze alternatywy

darolutamid

Skutek kliniczny

Spodziewane jest zwiększenie ryzyka ogólnoustrojowych działań glikokortykosteroidów, takich jak objawy zespołu Cushinga i zahamowanie czynności nadnerczy^[1]. Ryzyko jest większe przy dużych dawkach, długotrwałym leczeniu i doustnym budezonidzie niż przy krótkim stosowaniu małych dawek donosowo. Inhibitor umiarkowany powinien działać słabiej niż silne inhibitory, ale wielkości zmiany ekspozycji dla tej pary nie określono.

Mechanizm

Lenakapawir jest umiarkowanym inhibitorem CYP3A i inhibitorem P-gp^[2]. Budezonid jest metabolizowany głównie przez CYP3A4, a inhibitory tego izoenzymu zwiększają jego stężenie w osoczu^[1]. Hamowanie metabolizmu zmniejsza efekt pierwszego przejścia i zwiększa ogólnoustrojową ekspozycję na budezonid, także po podaniu wziewnym i donosowym. Lenakapawir w postaci podskórnej o przedłużonym uwalnianiu utrzymuje się w organizmie przez wiele miesięcy, więc działanie hamujące może trwać długo po ostatnim podaniu.

Monitorować

• objawy zespołu Cushinga (zaokrąglenie twarzy, przyrost masy ciała, rozstępy, łatwe siniaczenie)
• objawy niewydolności nadnerczy po odstawieniu lub zmniejszeniu dawki budezonidu
• glikemia i ciśnienie tętnicze przy długotrwałym leczeniu
• u dzieci tempo wzrastania

Bezpieczniejsze alternatywy

beklometazon

Skutek kliniczny

Najpoważniejszym ryzykiem jest spadek stężenia lenakapawiru, który może prowadzić do utraty działania przeciwwirusowego i rozwoju oporności HIV-1^[1], a w profilaktyce przedekspozycyjnej do zakażenia HIV. Zwiększona ekspozycja na mitapiwat może nasilać jego działania niepożądane^[2].

Mechanizm

Interakcja działa w obu kierunkach. Lenakapawir jest umiarkowanym inhibitorem CYP3A i inhibitorem P-gp^[1], a mitapiwat jest metabolizowany głównie przez CYP3A4 i jest substratem P-gp^[2]. Silny inhibitor CYP3A4 zwiększał AUC mitapiwatu około 4,7–4,9-krotnie^[2], więc umiarkowany inhibitor, jakim jest lenakapawir, może istotnie zwiększyć ekspozycję na mitapiwat. Jednocześnie mitapiwat indukuje CYP3A4 (zmniejszał AUC midazolamu o 53%) i może indukować UGT1A1 oraz P-gp^[2], czyli wszystkie trzy szlaki eliminacji lenakapawiru^[1]. Taki profil odpowiada umiarkowanemu induktorowi, a umiarkowane induktory CYP3A i P-gp mogą znacznie zmniejszać stężenie lenakapawiru^[1]. Wypadkowy efekt dla pary nie był badany.

Monitorować

• miano HIV-1 RNA w osoczu u osób leczonych
• testy w kierunku HIV u osób stosujących profilaktykę przedekspozycyjną
• działania niepożądane mitapiwatu
• parametry hemolizy i stężenie hemoglobiny

Skutek kliniczny

Wzrost stężenia nirogacestatu nasila jego działania niepożądane zależne od dawki – biegunkę, zapalenie jamy ustnej, nudności, wysypkę, hipofosfatemię, hipokaliemię, wzrost aktywności aminotransferaz i zaburzenia czynności jajników. Lenakapawir nie traci skuteczności przeciwwirusowej.

Mechanizm

Lenakapawir jest umiarkowanym inhibitorem CYP3A i inhibitorem P-gp^[2]. Nirogacestat jest metabolizowany głównie przez CYP3A4 i jest substratem P-gp, a silny inhibitor CYP3A4 i P-gp zwiększał jego AUC 8,2-krotnie i Cmax 2,5-krotnie^[1]. Także umiarkowane inhibitory CYP3A4 mają powodować klinicznie istotny wzrost ekspozycji na nirogacestat^[1]. Wpływ w odwrotnym kierunku jest bez znaczenia – nirogacestat nie hamuje istotnie P-gp^[1], a nawet silny inhibitor samego CYP3A4 nie zwiększa istotnie ekspozycji na lenakapawir^[2]. Lenakapawir po wstrzyknięciu podskórnym utrzymuje się w organizmie przez wiele miesięcy, więc hamowanie metabolizmu trwa długo także po ostatniej dawce.

Monitorować

• biegunka i nawodnienie
• zapalenie jamy ustnej
• stężenie fosforanów w surowicy
• stężenie potasu w surowicy
• aktywność ALT i AST
• zmiany skórne

Bezpieczniejsze alternatywy

dolutegrawirbiktegrawirraltegrawirkabotegrawiremtrycytabina z tenofowirem

Skutek kliniczny

Większe stężenie tadalafilu nasila jego działania niepożądane, takie jak ból głowy, zaczerwienienie twarzy, niestrawność, bóle mięśni i pleców, zawroty głowy i spadek ciśnienia tętniczego.^[2] Ryzyko jest największe przy dużych dawkach tadalafilu stosowanych w tętniczym nadciśnieniu płucnym oraz u pacjentów przyjmujących jednocześnie alfa-adrenolityki lub kilka leków hipotensyjnych.

Mechanizm

Lenakapawir jest umiarkowanym inhibitorem CYP3A i inhibitorem P-gp^[3].^[1] Tadalafil jest metabolizowany głównie przez CYP3A4, a inhibitory tego enzymu zwiększają jego ekspozycję – ketokonazol 200 mg na dobę zwiększał AUC tadalafilu dwukrotnie, a 400 mg na dobę czterokrotnie, rytonawir zwiększał AUC dwukrotnie bez zmiany Cmax.^[2] Rola P-gp w dystrybucji tadalafilu nie jest poznana, więc nie można wykluczyć dodatkowego udziału hamowania nośników.^[2] Nie badano tej pary bezpośrednio, a można oczekiwać zwiększenia stężenia tadalafilu w osoczu.^[1]

Monitorować

• ciśnienie tętnicze i objawy hipotonii ortostatycznej
• ból głowy, zawroty głowy, zaburzenia widzenia
• przedłużona lub bolesna erekcja
• jednoczesne stosowanie alfa-adrenolityków i innych leków hipotensyjnych

Skutek kliniczny

Możliwe nasilenie ogólnoustrojowych działań glikokortykosteroidu, w tym zahamowanie czynności kory nadnerczy i objawy zespołu Cushinga, zwłaszcza przy dużych dawkach wziewnych i długotrwałym leczeniu^[1]. Przy umiarkowanym inhibitorze i typowych dawkach ryzyko jest prawdopodobnie małe, ale nie ma badań dla tej pary.

Mechanizm

Lenakapawir jest umiarkowanym inhibitorem CYP3A i inhibitorem P-gp, a ostrożność dotyczy łączenia go z wrażliwymi substratami CYP3A^[2]. Propionian flutykazonu po inhalacji ma małe stężenie w osoczu dzięki intensywnemu metabolizmowi pierwszego przejścia i dużemu klirensowi zależnemu od CYP3A4 w jelicie i wątrobie^[1]. Zahamowanie CYP3A może zwiększyć ogólnoustrojową ekspozycję na flutykazon. Przy umiarkowanych inhibitorach CYP3A wzrost ten jest zwykle niewielki, a silne inhibitory, takie jak rytonawir, ketokonazol czy kobicystat, zwiększają ją znacznie^[1].

Monitorować

• objawy zespołu Cushinga (twarz księżycowata, przyrost masy ciała, rozstępy)
• objawy niedoczynności kory nadnerczy (osłabienie, spadki ciśnienia, nudności), zwłaszcza po odstawieniu glikokortykosteroidu
• stężenie kortyzolu w surowicy przy dużych dawkach lub długim leczeniu
• glikemia i ciśnienie tętnicze

Bezpieczniejsze alternatywy

beklometazon

Skutek kliniczny

Grozi spadek stężenia lenakapawiru poniżej poziomu terapeutycznego. W leczeniu zakażenia HIV-1 oznacza to ryzyko niepowodzenia wirusologicznego i rozwoju oporności^[1]. W profilaktyce przedekspozycyjnej oznacza to możliwą utratę ochrony przed zakażeniem.

Mechanizm

Cenobamat może obniżać stężenie lenakapawiru, dlatego tego połączenia lepiej unikać. Cenobamat indukuje CYP3A4 w sposób zależny od dawki, a nowy poziom aktywności enzymów ustala się do dwóch tygodni po rozpoczęciu, zmianie dawki albo odstawieniu leku^[2]. Lenakapawir jest substratem CYP3A, P-gp i UGT1A1, a umiarkowane induktory CYP3A mogą znacznie zmniejszać jego stężenie w osoczu^[1]. Przykładem jest efawirenz, który zmniejsza AUC lenakapawiru o 56%^[1]. Wpływ cenobamatu na P-gp i UGT1A1 nie jest opisany, więc wielkość spadku ekspozycji jest nieznana. Ocena opiera się na przynależności cenobamatu do grupy umiarkowanych induktorów CYP3A, a nie na badaniu tej pary. Umiarkowane hamowanie CYP3A przez lenakapawir nie powinno istotnie zmieniać ekspozycji na cenobamat, bo cenobamat jest metabolizowany głównie na drodze glukuronidacji^[2].

Monitorować

• miano HIV-1 RNA po włączeniu i po każdej zmianie dawki cenobamatu
• badanie oporności przy niepowodzeniu wirusologicznym
• regularne testy w kierunku HIV-1 u osób stosujących lenakapawir w profilaktyce
• kontrola napadów padaczkowych po zmianie leku przeciwpadaczkowego

Bezpieczniejsze alternatywy

lewetyracetambrywaracetamlakozamidlamotrygina

Skutek kliniczny

Spadek stężenia lenakapawiru może prowadzić do utraty działania terapeutycznego i rozwoju oporności wirusa^[1]. W leczeniu zakażenia HIV-1 grozi to wzrostem wiremii i utratą skuteczności schematu, a w profilaktyce przedekspozycyjnej – zakażeniem HIV-1 z wirusem opornym na lenakapawir.

Mechanizm

Fenobarbitalu nie łączy się z lenakapawirem, bo jako induktor enzymów wątrobowych może istotnie obniżyć stężenie lenakapawiru. Lenakapawir jest substratem CYP3A, P-gp i UGT1A1, a induktory tych szlaków znacznie zmniejszają jego stężenie w osoczu^[1]. Fenobarbital indukuje mikrosomalne enzymy wątroby i przyspiesza metabolizm wielu leków^[3]. Równoczesne podawanie fenobarbitalu z lenakapawirem może powodować zmniejszenie stężenia lenakapawiru w osoczu^[2]. Dla porównania silny induktor ryfampicyna zmniejsza AUC lenakapawiru o 84%, a Cmax o 55%^[1]. Wpływ lenakapawiru na stężenie fenobarbitalu nie ma udokumentowanego znaczenia klinicznego.

Monitorować

• wiremia HIV-1 (RNA HIV-1) u leczonych
• regularne testy w kierunku HIV-1 u stosujących profilaktykę przedekspozycyjną
• oporność HIV-1 przy niepowodzeniu wirusologicznym
• kontrola napadów padaczkowych przy zmianie leku przeciwdrgawkowego

Bezpieczniejsze alternatywy

lewetyracetamlakozamidgabapentynapregabalinalamotrygina

Skutek kliniczny

Spadek stężenia lenakapawiru może prowadzić do utraty działania terapeutycznego i rozwoju oporności HIV-1^[1]. W leczeniu zakażenia grozi to niepowodzeniem wirusologicznym, a w profilaktyce przedekspozycyjnej – zakażeniem HIV-1 i opornością na lenakapawir.

Mechanizm

Prymidon i jego czynny metabolit fenobarbital indukują enzymy wątrobowe, w tym CYP3A4, i przyspieszają metabolizm wielu leków^[2]. Lenakapawir jest substratem CYP3A, P-gp i UGT1A1, a induktory tych szlaków zmniejszają jego stężenie w osoczu. Umiarkowane induktory, takie jak efawirenz, zmniejszają AUC lenakapawiru o 56%^[1]. Fenobarbitalu nie zaleca się łączyć z lenakapawirem, a prymidon działa jak fenobarbital, ponieważ jest do niego przekształcany^[1].

Monitorować

• wiremia HIV-1 (HIV RNA) u osób leczonych
• testy w kierunku HIV-1 u osób stosujących profilaktykę przedekspozycyjną
• kontrola napadów padaczkowych lub drżenia po zmianie leku przeciwdrgawkowego

Bezpieczniejsze alternatywy

lewetyracetamlamotryginalakozamidbriwaracetam

Skutek kliniczny

Możliwe umiarkowane zwiększenie stężenia sunitynibu i nasilenie jego działań niepożądanych, takich jak nadciśnienie, zmęczenie, biegunka, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, zespół ręka–stopa, cytopenie, hepatotoksyczność, wydłużenie QT i dysfunkcja lewej komory. Wpływ sunitynibu na stężenie lenakapawiru nie jest oczekiwany.

Mechanizm

Lenakapawir umiarkowanie hamuje CYP3A i hamuje P-gp^[2]. Sunitynib i jego główny aktywny metabolit są metabolizowane przez CYP3A4, a silny inhibitor tego enzymu (ketokonazol) zwiększał sumaryczne Cmax o 49% i AUC o 51%^[1]. Umiarkowany inhibitor powinien zwiększać ekspozycję na sunitynib w mniejszym stopniu niż ketokonazol, ale wzrost toksyczności jest możliwy. Lenakapawir nie jest klinicznie istotnym inhibitorem BCRP, więc ta droga transportu sunitynibu nie powinna być zaburzona^[2].

Monitorować

• ciśnienie tętnicze
• morfologia krwi z rozmazem
• aminotransferazy i bilirubina
• EKG z oceną odstępu QTc
• elektrolity (potas, magnez)
• frakcja wyrzutowa lewej komory u pacjentów z ryzykiem sercowym
• objawy toksyczności: zmęczenie, biegunka, zapalenie jamy ustnej, zespół ręka–stopa

Bezpieczniejsze alternatywy

dolutegrawirraltegrawir

Skutek kliniczny

Większa ekspozycja na buprenorfinę może nasilić jej działania niepożądane – senność, zawroty głowy, nudności, zaparcia i w skrajnych przypadkach depresję oddechową. Ryzyko rośnie przy jednoczesnym stosowaniu innych leków hamujących ośrodkowy układ nerwowy lub alkoholu, bo buprenorfina nasila ich działanie^[1].

Mechanizm

Buprenorfina jest metabolizowana przez CYP3A4, a inhibitory tego izoenzymu mogą hamować jej metabolizm^[1]. Lenakapawir jest umiarkowanym inhibitorem CYP3A i inhibitorem P-gp^[2]. Można więc oczekiwać zwiększenia stężenia buprenorfiny w osoczu, choć wielkości tej zmiany nie oceniono w badaniach. Lenakapawir bardzo długo utrzymuje się w organizmie, zwłaszcza po podaniu w postaci długo działającej, dlatego hamowanie metabolizmu może trwać jeszcze długo po ostatniej dawce.

Monitorować

• nadmierna senność i sedacja
• częstość i głębokość oddechów
• zawroty głowy, ciśnienie tętnicze
• zwężenie źrenic
• nudności i zaparcia
• jednoczesne stosowanie leków hamujących OUN i alkoholu

Bezpieczniejsze alternatywy

morfinahydromorfon

Skutek kliniczny

Możliwe nasilenie działań niepożądanych glikokortykosteroidów – hiperglikemia, wzrost ciśnienia tętniczego, zatrzymanie płynów, objawy cushingoidalne oraz zahamowanie osi podwzgórze–przysadka–nadnercza. Znaczenie rośnie przy dużych dawkach i długotrwałym stosowaniu prednizonu, przy krótkich kursach jest niewielkie.

Mechanizm

Lenakapawir umiarkowanie hamuje CYP3A^[2], a aktywny metabolit prednizonu, czyli prednizolon, jest częściowo metabolizowany przez CYP3A4. Stężenie kortykosteroidów stosowanych ogólnoustrojowo może się zwiększyć podczas leczenia lenakapawirem^[2]. Inhibitory CYP3A zwiększają ryzyko ogólnoustrojowych działań niepożądanych glikokortykosteroidów^[1]. Prednizon jest mniej zależny od CYP3A niż deksametazon czy hydrokortyzon, a lenakapawir nie jest silnym inhibitorem, dlatego oczekiwany wzrost ekspozycji jest umiarkowany. Prednizon nie wpływa w istotny sposób na stężenie lenakapawiru.

Monitorować

• glikemia
• ciśnienie tętnicze
• masa ciała i obrzęki
• objawy cushingoidalne
• objawy niewydolności nadnerczy przy odstawianiu prednizonu

Skutek kliniczny

Zwiększona ekspozycja na metyloprednizolon nasila ogólnoustrojowe działania glikokortykosteroidów, takie jak hiperglikemia, nadciśnienie, zatrzymanie płynów, hipokaliemia, objawy cushingoidalne i zahamowanie osi podwzgórze–przysadka–nadnercza^[1]. Ryzyko rośnie z dawką i czasem leczenia steroidem. Po odstawieniu steroidu po dłuższym leczeniu nasilone zahamowanie nadnerczy może sprzyjać objawom niedoczynności kory nadnerczy.

Mechanizm

Lenakapawir jest umiarkowanym inhibitorem CYP3A i inhibitorem P-gp^[2]. Metyloprednizolon jest metabolizowany przez CYP3A4 i transportowany przez glikoproteinę P, dlatego inhibitory tych szlaków zwiększają jego stężenie w osoczu^[1]. Stężenie kortykosteroidów stosowanych ogólnoustrojowo może się zwiększyć podczas leczenia lenakapawirem^[2]. Metyloprednizolon nie wpływa w istotny sposób na szlaki eliminacji lenakapawiru, więc skuteczność leku przeciwwirusowego nie jest zagrożona.

Monitorować

• glikemia, zwłaszcza u chorych na cukrzycę
• ciśnienie tętnicze i obrzęki
• stężenie potasu
• objawy cushingoidalne (przyrost masy ciała, twarz księżycowata)
• objawy niedoczynności kory nadnerczy przy zmniejszaniu dawki lub odstawianiu steroidu

Bezpieczniejsze alternatywy

prednizolon

Skutek kliniczny

Możliwe nasilenie ogólnoustrojowych działań glikokortykosteroidu – objawy zespołu Cushinga, hiperglikemia, wzrost ciśnienia tętniczego, obrzęki, zahamowanie osi podwzgórze–przysadka–nadnercza, zwiększona podatność na zakażenia. Ryzyko rośnie przy dłuższym leczeniu i większych dawkach prednizolonu.

Mechanizm

Lenakapawir umiarkowanie hamuje CYP3A, a prednizolon jest substratem CYP3A4, więc jego stężenie w osoczu może wzrosnąć^[2]. Inhibitory CYP3A, w tym kobicystat, zwiększają ryzyko ogólnoustrojowych działań glikokortykosteroidów^[1]. Lenakapawir jest inhibitorem umiarkowanym, a prednizolon tylko częściowo zależy od CYP3A, dlatego spodziewany wzrost ekspozycji jest mniejszy niż przy silnych inhibitorach, ale nie da się go wykluczyć. Lenakapawir w postaci długo działającej utrzymuje się w organizmie wiele miesięcy po ostatnim podaniu, więc hamowanie CYP3A trwa także po odstawieniu.

Monitorować

• objawy zespołu Cushinga
• glikemia
• ciśnienie tętnicze
• obrzęki i masa ciała
• objawy zakażeń
• objawy niedoczynności kory nadnerczy po zmniejszeniu dawki lub odstawieniu prednizolonu

Skutek kliniczny

Zwiększenie stężenia reboksetyny może nasilać jej działania niepożądane zależne od dawki – tachykardię, bezsenność, nadmierne pocenie się, zaparcia, suchość w ustach, zatrzymanie moczu oraz wahania ciśnienia tętniczego. Interakcja nie zmniejsza skuteczności lenakapawiru.

Mechanizm

Reboksetyna jest metabolizowana przede wszystkim przez CYP3A4 i ma niski indeks terapeutyczny, dlatego hamowanie jej eliminacji może być istotne klinicznie.^[1] Silny inhibitor CYP3A4 (ketokonazol) zwiększał stężenia enancjomerów reboksetyny w osoczu o około 50%.^[1] Lenakapawir jest umiarkowanym inhibitorem CYP3A, więc należy spodziewać się wzrostu ekspozycji na reboksetynę, prawdopodobnie mniejszego niż przy silnych inhibitorach.^[2] Reboksetyna nie wpływa w istotny sposób na farmakokinetykę lenakapawiru.

Monitorować

• tętno
• ciśnienie tętnicze
• oddawanie moczu i zaparcia
• sen i niepokój
• pocenie się

Bezpieczniejsze alternatywy

bupropionagomelatynawortioksetyna

Skutek kliniczny

Spodziewany wzrost stężenia relugoliksu i nasilenie jego działań niepożądanych, takich jak uderzenia gorąca, zmęczenie, biegunka, zaburzenia czynności wątroby i potencjalne wydłużenie odstępu QT związane z deprywacją androgenową. Ryzyko jest największe w fazie doustnej lenakapawiru, gdy lek jest obecny w świetle jelita. Wpływ lenakapawiru podawanego podskórnie na transport relugoliksu w jelicie jest niepewny, ale lenakapawir utrzymuje się w organizmie przez wiele miesięcy.

Mechanizm

Lenakapawir hamuje P-gp, a relugoliks jest substratem P-gp, którego ekspozycja silnie zależy od tego transportera w jelicie. Doustne inhibitory P-gp zwiększają ekspozycję na relugoliks – erytromycyna zwiększała AUC 3,5-krotnie, a pojedyncza dawka azytromycyny 1,5-krotnie^[1]. Lenakapawir jest umiarkowanym inhibitorem CYP3A i inhibitorem P-gp^[2]. Hamowanie samego CYP3A nie ma znaczenia dla relugoliksu – worykonazol zwiększał jego AUC tylko o 12%^[1]. O sile interakcji decyduje więc hamowanie P-gp, a nie CYP3A4. Nie badano bezpośrednio tej pary, więc wielkości wzrostu ekspozycji nie da się określić.

Monitorować

• działania niepożądane relugoliksu (uderzenia gorąca, zmęczenie, biegunka)
• EKG z oceną QTc u pacjentów z czynnikami ryzyka lub przyjmujących inne leki wydłużające QT
• aktywność aminotransferaz
• elektrolity (potas, magnez)

Bezpieczniejsze alternatywy

degareliksleuprorelinagoserelinatryptorelina

Skutek kliniczny

Zmniejszenie stężenia lenakapawiru może prowadzić do utraty działania terapeutycznego i rozwoju oporności HIV-1^[1]. W leczeniu zakażenia grozi to niepowodzeniem wirusologicznym, a w profilaktyce przedekspozycyjnej zakażeniem HIV-1 z wirusem opornym na lenakapawir. Skala zmniejszenia ekspozycji nie została zmierzona w badaniu.

Mechanizm

Eslikarbazepiny nie łączy się z lenakapawirem, bo może ona obniżyć jego stężenie. Lenakapawir jest substratem CYP3A, P-gp i UGT1A1. Silne induktory tych szlaków znacznie zmniejszają jego stężenie w osoczu, a umiarkowane induktory CYP3A i P-gp, takie jak efawirenz, również^[1]. Eslikarbazepina w warunkach in vivo pobudza metabolizm leków usuwanych głównie przez CYP3A4 i może indukować sprzęganie z udziałem UDP-glukuronylotransferaz^[2]. Nowy poziom aktywności enzymów ustala się po 2 do 3 tygodniach od rozpoczęcia, zmiany dawki lub odstawienia eslikarbazepiny^[2]. Eslikarbazepina jest pochodną karboksamidu blisko spokrewnioną z okskarbazepiną, której nie zaleca się łączyć z lenakapawirem^[1]. Wpływ lenakapawiru jako umiarkowanego inhibitora CYP3A na eslikarbazepinę jest mało istotny, bo eslikarbazepina jest eliminowana głównie przez sprzęganie z kwasem glukuronowym^[2].

Monitorować

• miano HIV-1 RNA (w leczeniu zakażenia)
• testy w kierunku zakażenia HIV-1 (w profilaktyce przedekspozycyjnej)
• kontrola napadów padaczkowych po zamianie leku przeciwdrgawkowego

Bezpieczniejsze alternatywy

lewetyracetambrywaracetamlakozamidlamotrygina

Skutek kliniczny

Najważniejszym ryzykiem jest obniżenie stężenia lenakapawiru, co może prowadzić do utraty działania przeciwwirusowego i rozwoju oporności HIV-1 na lenakapawir^[1]. W profilaktyce przedekspozycyjnej oznacza to ryzyko zakażenia HIV-1 z wirusem już opornym. Wzrost stężenia iwosydenibu może nasilać jego działania niepożądane, zwłaszcza wydłużenie odstępu QT.

Mechanizm

Należy unikać łączenia lenakapawiru z iwosydenibem, bo iwosydenib jako silny induktor CYP3A4 może obniżać stężenie lenakapawiru. Lenakapawir jest substratem CYP3A, P-gp i UGT1A1^[1]. Umiarkowane induktory CYP3A i P-gp, takie jak efawirenz, znacznie zmniejszają stężenie lenakapawiru (AUC o 56%, Cmax o 36%), dlatego ich równoczesnego podawania się nie zaleca^[1]. Iwosydenib indukuje CYP3A4 silnie, a jego wpływ na P-gp i UGT1A1 jest mniej poznany, dlatego spadek ekspozycji na lenakapawir należy uznać za prawdopodobny, choć jego wielkość nie jest znana. W drugą stronę lenakapawir jest umiarkowanym inhibitorem CYP3A i inhibitorem P-gp^[1], a iwosydenib jest metabolizowany głównie przez CYP3A4, więc jego stężenie może wzrosnąć.

Monitorować

• wiremia HIV-1 (RNA HIV-1) u leczonych
• testy w kierunku zakażenia HIV-1 u osób stosujących profilaktykę
• EKG z oceną QTc
• elektrolity (potas, magnez)

Bezpieczniejsze alternatywy

emtrycytabina z dizoproksylem tenofowiru (w profilaktyce przedekspozycyjnej, po ocenie lekarza)

Skutek kliniczny

Mitotan może znacznie obniżyć stężenie lenakapawiru, co grozi utratą skuteczności leczenia lub profilaktyki zakażenia HIV-1 i rozwojem oporności wirusa. Ryfampicyna zmniejsza AUC lenakapawiru o 84%, a umiarkowany induktor efawirenz o 56%.^[1] Lenakapawir nie powinien istotnie zmieniać działania mitotanu.

Mechanizm

Mitotan indukuje enzymy cytochromu P-450, a w szczególności CYP3A4.^[2] Lenakapawir jest substratem CYP3A, P-gp i UGT1A1, a induktory tych szlaków znacznie zmniejszają jego stężenie w osoczu.^[1] Indukcja enzymów wywołana mitotanem prawdopodobnie utrzymuje się po zakończeniu jego stosowania.^[2] Silny induktor CYP3A łączony z lenakapawirem może więc obniżyć jego ekspozycję w sposób zbliżony do induktorów, których się z nim nie łączy.

Monitorować

• miano RNA HIV-1 (wiremia) w trakcie i po zakończeniu leczenia mitotanem
• testowanie oporności HIV-1 przy wzroście wiremii
• status zakażenia HIV-1 u osób stosujących lenakapawir w profilaktyce

Bezpieczniejsze alternatywy

ibalizumabenfuwirtydemtrycytabina z tenofowirem dizoproksylu (profilaktyka przedekspozycyjna)

Skutek kliniczny

Spadek stężenia lenakapawiru może prowadzić do utraty działania przeciwwirusowego i rozwoju oporności HIV-1.^[1] Nie przeprowadzono badań tej pary, więc wielkość zmiany ekspozycji nie jest znana.^[1]

Mechanizm

Typranawiru z rytonawirem nie łączy się z lenakapawirem, bo może on obniżyć stężenie lenakapawiru.^[1] Lenakapawir jest substratem CYP3A, P-gp i UGT1A1, a jego stężenie istotnie obniżają już umiarkowane induktory CYP3A i P-gp, takie jak efawirenz.^[1] Typranawir z rytonawirem po kilku dniach leczenia indukuje P-gp i jest jednocześnie substratem, induktorem i inhibitorem CYP3A, przez co efekt netto na leki będące substratami CYP3A i P-gp jest trudny do przewidzenia.^[2] Hamowanie CYP3A przez lenakapawir nie ma praktycznego znaczenia dla typranawiru, który i tak jest podawany z rytonawirem.

Monitorować

• miano HIV-1 RNA (wiremia)
• oznaczenie oporności HIV-1 przy wzroście wiremii
• przestrzeganie schematu dawkowania obu leków

Bezpieczniejsze alternatywy

darunawir z kobicystatem

Skutek kliniczny

Najważniejszym zagrożeniem jest obniżenie stężenia lenakapawiru, które może prowadzić do utraty skuteczności i rozwoju oporności HIV-1^[1]. Przy stosowaniu lenakapawiru w profilaktyce przedekspozycyjnej oznacza to ryzyko zakażenia HIV-1 z wirusem opornym na lek. Dodatkowo umiarkowane hamowanie CYP3A przez lenakapawir może zwiększać ekspozycję na enkorafenib i nasilać jego działania toksyczne^[2]. Wypadkowy efekt obu kierunków nie był badany.

Mechanizm

Enkorafenib jest silnym induktorem CYP3A4 i może zmniejszać ekspozycję na leki będące substratami tego enzymu^[2]. Lenakapawir jest substratem CYP3A, P-gp i UGT1A1, a induktory CYP3A mogą znacznie zmniejszać jego stężenie w osoczu. Umiarkowany induktor CYP3A i P-gp efawirenz zmniejszał AUC lenakapawiru o 56%, dlatego jednoczesnego stosowania umiarkowanych induktorów się nie zaleca^[1]. Enkorafenib nie należy do grupy przeciwwskazanej, czyli łącznych silnych induktorów CYP3A, P-gp i UGT1A1, bo UGT1A1 hamuje, a nie indukuje^[2]. Jego indukcja CYP3A4 jest jednak silniejsza niż indukcja wywołana przez efawirenz, więc spadku ekspozycji na lenakapawir nie da się wykluczyć. W drugim kierunku lenakapawir jest umiarkowanym inhibitorem CYP3A i inhibitorem P-gp^[1]. Umiarkowany inhibitor CYP3A4 diltiazem zwiększał AUC enkorafenibu dwukrotnie^[2].

Monitorować

• wiremia HIV-1 (RNA HIV-1) u osób leczonych
• status zakażenia HIV-1 u osób stosujących profilaktykę przedekspozycyjną
• objawy toksyczności enkorafenibu (zmiany skórne, nudności, wymioty, zmęczenie)
• pełna lista przyjmowanych leków pod kątem innych induktorów i inhibitorów CYP3A

Skutek kliniczny

Spadek stężenia lenakapawiru grozi utratą skuteczności przeciwwirusowej i rozwojem oporności HIV-1 na lenakapawir^[1]. W profilaktyce przedekspozycyjnej oznacza to ryzyko zakażenia HIV-1, które może od początku dotyczyć wirusa opornego na lenakapawir.

Mechanizm

Unikaj łączenia worasydenibu z lenakapawirem, ponieważ worasydenib może obniżać stężenie lenakapawiru^[3]. Worasydenib jest silnym induktorem działającym przez aktywację receptora pregnanu X (PXR), co wykazano in vitro, i może zwiększać aktywność enzymów oraz transporterów regulowanych przez PXR, w tym CYP3A4^[2]. Lenakapawir jest substratem CYP3A, P-gp i UGT1A1, czyli szlaków, których ekspresję reguluje PXR^[1]. Silne induktory wszystkich trzech szlaków zmniejszają AUC lenakapawiru nawet o 84%, a umiarkowane induktory o około 56%^[1]. Siła indukcji przez worasydenib u człowieka nie została określona dla lenakapawiru, dlatego połączenie traktuje się jak podawanie co najmniej umiarkowanego induktora. W przeciwnym kierunku interakcja jest mało prawdopodobna, bo worasydenib jest metabolizowany głównie przez CYP1A2, na który lenakapawir nie wpływa^[2].

Monitorować

• miano HIV-1 RNA
• testy w kierunku zakażenia HIV-1 u osób stosujących profilaktykę przedekspozycyjną
• oporność HIV-1 na lenakapawir przy wzroście miana wirusa

Bezpieczniejsze alternatywy

emtrycytabina z dizoproksylem tenofowiru (profilaktyka przedekspozycyjna)ibalizumab (leczenie zakażenia HIV-1 wielolekoopornego)

Skutek kliniczny

Możliwe jest zwiększenie stężenia repotrektynibu z nasileniem jego działań niepożądanych, zwłaszcza neurologicznych. Możliwe jest też zmniejszenie stężenia lenakapawiru, co grozi utratą kontroli wiremii HIV i rozwojem oporności^[2]. Przy profilaktyce przedekspozycyjnej spadek stężenia lenakapawiru może osłabić ochronę przed zakażeniem.

Mechanizm

Interakcja działa w obu kierunkach. Lenakapawir jest umiarkowanym inhibitorem CYP3A i inhibitorem P-gp^[2], a repotrektynib jest substratem CYP3A4 i P-gp, którego ekspozycja silnie zależy od tych szlaków – itrakonazol zwiększał AUC repotrektynibu 5,9-krotnie i Cmax 1,7-krotnie^[1]. Jednocześnie repotrektynib jest umiarkowanym induktorem CYP3A4, który zmniejszał AUC midazolamu o 69%, i może indukować enzymy zależne od PXR, w tym UGT^[1]. Lenakapawir jest substratem CYP3A, P-gp i UGT1A1, a umiarkowane induktory CYP3A mogą znacznie zmniejszać jego stężenie^[2]. Efekt netto obu procesów nie był badany.

Monitorować

• miano HIV-1 RNA
• działania niepożądane repotrektynibu, zwłaszcza zawroty głowy, ataksja, parestezje i zaburzenia smaku
• ryzyko upadków
• u osób stosujących profilaktykę – regularne testy w kierunku HIV

Skutek kliniczny

Zwiększone stężenie entrektynibu i metabolitu M5 może nasilać jego działania niepożądane zależne od dawki, takie jak zawroty głowy, zaburzenia poznawcze, zaburzenia smaku, obrzęki, zaparcia, zwiększenie masy ciała, wzrost aktywności aminotransferaz, hiperurykemia i wydłużenie odstępu QT. Nie przewiduje się klinicznie istotnej zmiany skuteczności lenakapawiru.

Mechanizm

Lenakapawir jest umiarkowanym inhibitorem CYP3A i inhibitorem P-gp^[2]. Entrektynib i jego aktywny metabolit M5 powstają i są eliminowane głównie przez CYP3A4, a silny inhibitor CYP3A4 itrakonazol zwiększał AUC entrektynibu o 600% i Cmax o 173%^[1]. Umiarkowany inhibitor powinien więc wyraźnie, choć słabiej niż itrakonazol, zwiększyć ekspozycję na entrektynib. Wpływ entrektynibu na lenakapawir jest mało prawdopodobny, ponieważ entrektynib jest tylko słabym inhibitorem CYP3A4, a nawet silne inhibitory samego CYP3A4 lub CYP3A4 i P-gp nie zwiększają istotnie ekspozycji na lenakapawir^[1][2]. Indukcja UGT przez entrektynib widoczna in vitro ma niepewne znaczenie dla lenakapawiru^[1].

Monitorować

• EKG z oceną odstępu QTc na początku i w trakcie leczenia skojarzonego
• aktywność ALT i AST oraz stężenie bilirubiny
• stężenie kwasu moczowego
• objawy neurologiczne – zawroty głowy, zaburzenia poznawcze, zaburzenia równowagi
• masa ciała i obrzęki
• elektrolity – potas i magnez

Bezpieczniejsze alternatywy

dolutegrawirfostemsawiremtrycytabina z tenofowirem (w profilaktyce przedekspozycyjnej HIV)

Skutek kliniczny

Wzrost stężenia sakwinawiru może nasilać jego zależne od dawki wydłużenie odstępów QT i PR, a w konsekwencji zwiększać ryzyko zaburzeń rytmu serca.^[1] Wielkość zmiany ekspozycji nie została zbadana.

Mechanizm

Lenakapawir jest umiarkowanym inhibitorem CYP3A i inhibitorem P-gp.^[2] Sakwinawir jest w około 90% metabolizowany przez CYP3A4 i jest substratem P-gp, więc leki hamujące te szlaki mogą zwiększać jego ekspozycję.^[1] Rytonawir, z którym zawsze podaje się sakwinawir, może z kolei zwiększać stężenie lenakapawiru.^[2] Przy silnym hamowaniu CYP3A przez rytonawir dodatkowy wpływ lenakapawiru na metabolizm jest prawdopodobnie ograniczony, ale hamowanie P-gp może dodatkowo zwiększać ekspozycję na sakwinawir.

Monitorować

• EKG z oceną odstępów QT i PR przed włączeniem i w trakcie leczenia
• stężenie potasu i magnezu w surowicy
• aktywność enzymów wątrobowych
• objawy zaburzeń rytmu serca (kołatanie, omdlenia, zawroty głowy)

Bezpieczniejsze alternatywy

darunawir

Skutek kliniczny

Większe stężenie wenetoklaksu zwiększa ryzyko jego działań zależnych od dawki – zespołu rozpadu guza, zwłaszcza w fazie rozpoczynania leczenia i miareczkowania dawki, neutropenii, zakażeń oraz dolegliwości żołądkowo-jelitowych. Po podaniu lenakapawiru we wstrzyknięciu działanie hamujące utrzymuje się długo, więc podwyższona ekspozycja na wenetoklaks może trwać także po zaprzestaniu stosowania lenakapawiru.

Mechanizm

Lenakapawir jest umiarkowanym inhibitorem CYP3A i inhibitorem P-gp^[2]. Wenetoklaks jest metabolizowany głównie przez CYP3A i jest substratem P-gp i BCRP^[1]. Jednoczesne hamowanie metabolizmu i transportu zwiększa wchłanianie i zmniejsza eliminację wenetoklaksu, co podnosi jego ekspozycję. Wenetoklaks nie wpływa w istotny sposób na szlaki eliminacji lenakapawiru, więc stężenia lenakapawiru nie powinny się zmieniać.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem, zwłaszcza liczba neutrofilów
• potas, fosforany, wapń, kwas moczowy i kreatynina w surowicy w fazie rozpoczynania leczenia i miareczkowania wenetoklaksu
• objawy zakażenia i gorączka
• nudności, wymioty i biegunka
• nawodnienie i ilość oddawanego moczu

Bezpieczniejsze alternatywy

dolutegrawirbiktegrawirraltegrawirkabotegrawiremtrycytabina z dizoproksylem tenofowiru w profilaktyce przedekspozycyjnej

Skutek kliniczny

Wzrost ekspozycji na bosutynib może nasilać jego działania zależne od dawki, przede wszystkim biegunkę i inne objawy żołądkowo-jelitowe, hepatotoksyczność, mielosupresję, zatrzymanie płynów i wydłużenie odstępu QT. Skuteczność lenakapawiru nie powinna się zmienić.

Mechanizm

Lenakapawir jest umiarkowanym inhibitorem CYP3A i inhibitorem P-gp.^[2] Bosutynib jest wrażliwym substratem CYP3A, a inhibitory CYP3A o średniej sile działania zwiększają jego stężenie w osoczu, np. aprepitant zwiększał AUC bosutynibu 2,0-krotnie, a Cmax 1,5-krotnie.^[1] Lenakapawir należy do tej samej klasy siły hamowania, dlatego należy spodziewać się podobnego wzrostu ekspozycji na bosutynib. Bosutynib nie wpływa istotnie na metabolizm ani transport lenakapawiru.^[1]

Monitorować

• EKG z oceną QTc na początku i po włączeniu lenakapawiru
• aktywność AlAT i AspAT oraz stężenie bilirubiny
• morfologia krwi z rozmazem
• stężenie potasu i magnezu
• nasilenie biegunki, nudności i wymiotów
• obrzęki i przyrost masy ciała

Bezpieczniejsze alternatywy

dolutegrawirbiktegrawirraltegrawirkabotegrawiremtrycytabina z tenofowirem dizoproksylu (profilaktyka przedekspozycyjna)

Skutek kliniczny

Większe stężenie awaprytynibu może zwiększać częstość jego działań niepożądanych^[1], zwłaszcza zależnych od dawki, takich jak krwawienia wewnątrzczaszkowe, zaburzenia funkcji poznawczych, obrzęki i cytopenie. Skuteczność lenakapawiru nie powinna się zmienić.

Mechanizm

Lenakapawir jest umiarkowanym inhibitorem CYP3A i inhibitorem P-gp^[2]. Awaprytynib jest wrażliwym substratem CYP3A – silny inhibitor CYP3A zwiększał jego AUC 4,2-krotnie, a Cmax 1,4-krotnie^[1]. Lenakapawir może więc zwiększać stężenie awaprytynibu w osoczu. Odwrotny kierunek nie ma znaczenia klinicznego, bo awaprytynib jest najwyżej słabym inhibitorem CYP3A^[1], a nawet silne inhibitory samego CYP3A4 nie zwiększają istotnie ekspozycji na lenakapawir^[2].

Monitorować

• objawy neurologiczne i zaburzenia funkcji poznawczych (ryzyko krwawienia wewnątrzczaszkowego)
• morfologia krwi z płytkami
• obrzęki i masa ciała
• tolerancja awaprytynibu po każdej zmianie dawki

Bezpieczniejsze alternatywy

dolutegrawirraltegrawirkabotegrawiremtrycytabina z tenofowirem

Skutek kliniczny

Wzrost stężenia neratynibu może nasilać jego działania niepożądane, przede wszystkim biegunkę i hepatotoksyczność. Skuteczność lenakapawiru nie powinna się zmienić.

Mechanizm

Lenakapawir jest umiarkowanym inhibitorem CYP3A i inhibitorem P-gp.^[2] Neratynib jest metabolizowany głównie przez CYP3A4 i jest substratem P-gp, a umiarkowane inhibitory CYP3A4/Pgp znacząco zwiększają narażenie na neratynib.^[1] Wpływ odwrotny jest mało prawdopodobny – neratynib hamuje P-gp, ale nawet jednoczesne silne hamowanie CYP3A4 i P-gp nie zwiększa ekspozycji na lenakapawir w klinicznie istotnym stopniu.^[2]

Monitorować

• częstość i nasilenie biegunki, objawy odwodnienia
• aktywność aminotransferaz (AlAT, AspAT) i stężenie bilirubiny
• elektrolity i czynność nerek przy nasilonej biegunce
• inne działania niepożądane neratynibu (nudności, wymioty, zmęczenie)

Bezpieczniejsze alternatywy

dolutegrawirraltegrawiremtrycytabina z tenofowirem (w profilaktyce przedekspozycyjnej)

Skutek kliniczny

Większe stężenie rilzabrutynibu zwiększa ryzyko jego działań niepożądanych.^[1] Lenakapawir po podaniu podskórnym utrzymuje się w organizmie przez wiele miesięcy, więc hamowanie CYP3A trwa długo, także po odstawieniu.

Mechanizm

Lenakapawir jest umiarkowanym inhibitorem CYP3A, a rilzabrutynib jest metabolizowany głównie przez CYP3A.^[2][1] Umiarkowane i silne inhibitory CYP3A zwiększają stężenie rilzabrutynibu, a silny inhibitor (rytonawir) zwiększał Cmax około 5-krotnie i AUC 8-krotnie.^[1] Przy umiarkowanym inhibitorze, takim jak lenakapawir, należy oczekiwać mniejszego, ale klinicznie istotnego wzrostu ekspozycji. Wpływ odwrotny jest mało prawdopodobny, bo rilzabrutynib hamuje P-gp tylko w warunkach in vitro, a ekspozycja na lenakapawir istotnie rośnie dopiero przy łącznym hamowaniu CYP3A, P-gp i UGT1A1.^[2]

Monitorować

• działania niepożądane rilzabrutynibu, zwłaszcza ze strony przewodu pokarmowego
• objawy zakażeń
• morfologia krwi z liczbą płytek

Bezpieczniejsze alternatywy

eltrombopagromiplostym

Skutek kliniczny

Głównym zagrożeniem jest spadek stężenia lenakapawiru. W leczeniu zakażenia HIV grozi to utratą skuteczności i rozwojem oporności.^[1] W profilaktyce przedekspozycyjnej grozi to zakażeniem HIV i opornością wirusa na lenakapawir. Wzrost stężenia bozentanu może nasilać jego działania niepożądane, zwłaszcza uszkodzenie wątroby, obrzęki i spadek ciśnienia.

Mechanizm

Bozentan indukuje CYP3A4 oraz CYP2C9 i zmniejsza stężenie leków metabolizowanych przez te izoenzymy.^[2] Lenakapawir jest substratem CYP3A, P-gp i UGT1A1. Umiarkowane induktory CYP3A i P-gp mogą znacznie zmniejszać jego stężenie w osoczu.^[1] Bozentan jest umiarkowanym induktorem CYP3A4, więc należy oczekiwać spadku ekspozycji na lenakapawir podobnego do obserwowanego przy innych induktorach tej siły. Jednocześnie lenakapawir jest umiarkowanym inhibitorem CYP3A^[1], a bozentan jest metabolizowany przez CYP2C9 i CYP3A4, więc hamowanie tych izoenzymów może zwiększać jego stężenie.^[2] Ten drugi kierunek ma mniejsze znaczenie, bo szlak CYP2C9 pozostaje niezahamowany.

Monitorować

• miano HIV-1 RNA u pacjenta leczonego z powodu HIV
• testy w kierunku HIV przy stosowaniu lenakapawiru w profilaktyce
• aktywność AlAT i AspAT
• objawy niepożądane bozentanu – obrzęki, niedociśnienie, objawy uszkodzenia wątroby

Bezpieczniejsze alternatywy

ambrysentanmacytentan

Skutek kliniczny

Wyższe stężenie eliglustatu zwiększa ryzyko jego działań niepożądanych zależnych od stężenia, przede wszystkim zaburzeń przewodzenia w sercu (wydłużenie odstępów PR, QRS i QTc) z ryzykiem arytmii, a także zawrotów głowy i dolegliwości żołądkowo-jelitowych. Wpływ eliglustatu na ekspozycję lenakapawiru nie ma znaczenia klinicznego.

Mechanizm

Lenakapawir jest umiarkowanym inhibitorem CYP3A i inhibitorem P-gp.^[2] Eliglustat jest metabolizowany głównie przez CYP2D6 i w mniejszym stopniu przez CYP3A4, dlatego hamowanie CYP3A zwiększa jego stężenie w osoczu.^[1] U pacjentów o IM lub EM umiarkowany inhibitor CYP3A może zwiększyć ekspozycję na eliglustat do około 3-krotnie, a u pacjentów o PM zwiększa Cmax i AUC0-12 odpowiednio 2,4- i 3,0-krotnie.^[1] Znaczenie szlaku CYP3A rośnie, gdy CYP2D6 jest niewydolny genetycznie albo zahamowany innym lekiem – przy jednoczesnym inhibitorze CYP2D6 i umiarkowanym inhibitorze CYP3A przewiduje się zwiększenie Cmax i AUC0-12 eliglustatu do 17- i 25-krotnie.^[1]

Monitorować

• EKG z oceną odstępów PR, QRS i QTc przed włączeniem i po osiągnięciu stanu stacjonarnego
• objawy zaburzeń rytmu: kołatanie serca, zawroty głowy, omdlenia
• przegląd leków pod kątem inhibitorów CYP2D6 i innych inhibitorów CYP3A
• stężenie potasu i magnezu u pacjentów z ryzykiem arytmii

Bezpieczniejsze alternatywy

imiglucerazawelagluceraza alfamiglustat

Skutek kliniczny

Spodziewany jest wzrost stężenia pralsetynibu w osoczu i większe ryzyko jego działań niepożądanych, takich jak nadciśnienie tętnicze, uszkodzenie wątroby, cytopenie, zapalenie płuc czy krwawienia.^[1] Skuteczność lenakapawiru nie powinna się zmienić.

Mechanizm

Lenakapawir jest umiarkowanym inhibitorem CYP3A i inhibitorem P-gp.^[2] Pralsetynib jest substratem CYP3A4 i P-gp, a leki hamujące oba te szlaki zwiększają jego ekspozycję – cyklosporyna (inhibitor P-gp i słaby-umiarkowany inhibitor CYP3A4) zwiększała AUC pralsetynibu o 81% i Cmax o 48%.^[1] Lenakapawir należy więc do tej samej kategorii co diltiazem czy werapamil, czyli połączenia inhibitora P-gp z umiarkowanym inhibitorem CYP3A4, którego z pralsetynibem należy unikać.^[1] Odwrotny kierunek nie ma znaczenia klinicznego, bo nawet silne inhibitory CYP3A4 i P-gp nie zwiększają istotnie ekspozycji na lenakapawir, a lenakapawir nie jest lekiem o wąskim indeksie terapeutycznym.^[2]

Monitorować

• ciśnienie tętnicze
• aktywność AspAT i AlAT oraz bilirubina
• morfologia krwi z rozmazem
• objawy ze strony układu oddechowego (kaszel, duszność – podejrzenie zapalenia płuc)
• objawy krwawienia
• EKG (odstęp QT) przy innych czynnikach ryzyka

Bezpieczniejsze alternatywy

kabotegrawir (profilaktyka przedekspozycyjna)emtrycytabina z tenofowirem dizoproksylu (profilaktyka przedekspozycyjna)dolutegrawir (leczenie HIV, dobór schematu zależnie od profilu oporności)biktegrawir z emtrycytabiną i alafenamidem tenofowiru (leczenie HIV, gdy profil oporności na to pozwala)

Skutek kliniczny

Wzrost stężenia olaparybu może nasilić jego działania niepożądane, przede wszystkim mielosupresję (niedokrwistość, neutropenię, małopłytkowość), a także nudności, wymioty i zmęczenie. Ze względu na długie utrzymywanie się lenakapawiru w organizmie po podaniu podskórnym efekt hamujący trwa przez cały okres leczenia i jeszcze długo po ostatnim wstrzyknięciu.

Mechanizm

Lenakapawir jest umiarkowanym inhibitorem CYP3A i inhibitorem P-gp, a olaparyb jest eliminowany głównie przez CYP3A4/5.^[2][1] Zahamowanie CYP3A przez lenakapawir zwiększa ekspozycję na olaparyb, podobnie jak inne umiarkowane inhibitory tego izoenzymu, takie jak flukonazol, diltiazem czy werapamil.^[1] Wpływ olaparybu na lenakapawir jest mało prawdopodobny, bo olaparyb tylko łagodnie hamuje CYP3A in vivo, a samo zahamowanie CYP3A nie zwiększa istotnie ekspozycji na lenakapawir.^[1][2]

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem (hemoglobina, neutrofile, płytki krwi)
• objawy nietolerancji olaparybu – nudności, wymioty, zmęczenie
• miano HIV-1 RNA zgodnie z rutynowym planem kontroli

Bezpieczniejsze alternatywy

dolutegrawirbiktegrawirkabotegrawirniraparyb

Skutek kliniczny

Większa ekspozycja na aumolertynib może nasilać jego działania niepożądane, w tym wydłużenie odstępu QT, które przy QTc powyżej 500 ms wyklucza stosowanie aumolertynibu^[1]. Możliwe jest też nasilenie biegunki, zmian skórnych i wzrostu aktywności kinazy kreatynowej. Utrata skuteczności lenakapawiru z powodu słabej indukcji przez aumolertynib jest mało prawdopodobna.

Mechanizm

Lenakapawir hamuje CYP3A4 i P-gp, czyli oba główne szlaki usuwania aumolertynibu, co może zwiększać jego stężenie w osoczu. Lenakapawir jest umiarkowanym inhibitorem CYP3A i inhibitorem P-gp^[2]. Aumolertynib jest metabolizowany głównie przez CYP3A4 i jest substratem P-gp, a silny inhibitor CYP3A4 itrakonazol zwiększył jego AUC 3,7-krotnie^[1]. Przy umiarkowanym inhibitorze wzrost ekspozycji będzie prawdopodobnie mniejszy, ale jego wielkość nie została zbadana. Odwrotny kierunek ma małe znaczenie. Aumolertynib jest słabym induktorem CYP3A (spadek AUC midazolamu o około 27%) i inhibitorem P-gp^[1], a na stężenie lenakapawiru istotnie wpływają dopiero umiarkowane lub silne induktory oraz łączne hamowanie CYP3A, P-gp i UGT1A1^[2].

Monitorować

• EKG z oceną QTc przed włączeniem i okresowo
• potas i magnez w surowicy
• aktywność kinazy kreatynowej
• biegunka i zmiany skórne
• objawy kołatania serca, omdlenia

Bezpieczniejsze alternatywy

dolutegrawirraltegrawirkabotegrawiremtrycytabina z tenofowirem dizoproksylu (profilaktyka przedekspozycyjna)

Skutek kliniczny

Wzrost ekspozycji na lurbinektedynę może nasilać jej toksyczność zależną od dawki, przede wszystkim mielosupresję (neutropenię, gorączkę neutropeniczną, małopłytkowość) i hepatotoksyczność. Lurbinektedyna jest lekiem cytotoksycznym o wąskim indeksie terapeutycznym, dlatego nawet umiarkowany wzrost stężenia ma znaczenie kliniczne.

Mechanizm

Lenakapawir jest umiarkowanym inhibitorem CYP3A i inhibitorem P-gp.^[2] Lurbinektedyna jest metabolizowana przez CYP3A4, a silny inhibitor tego enzymu (itrakonazol) zwiększył jej ekspozycję około 2,7-krotnie i zmniejszył klirens o 63%.^[1] Hamowanie CYP3A przez lenakapawir może więc zmniejszać klirens lurbinektedyny i zwiększać jej stężenie, choć w mniejszym stopniu niż silny inhibitor.

Monitorować

• morfologia krwi z rozmazem przed każdym cyklem i w jego trakcie (neutrofile, płytki krwi)
• objawy gorączki neutropenicznej i zakażeń
• aktywność aminotransferaz i stężenie bilirubiny
• tolerancja leczenia po redukcji dawki lurbinektedyny

Bezpieczniejsze alternatywy

dolutegrawirbiktegrawirraltegrawirdoprawiryna

Skutek kliniczny

Głównym ryzykiem jest spadek stężenia lenakapawiru z utratą działania przeciwwirusowego i rozwojem oporności HIV-1, a w profilaktyce przedekspozycyjnej utrata ochrony przed zakażeniem.^[1] Mniej istotne jest możliwe nasilenie działań niepożądanych dabrafenibu, ponieważ nawet silny inhibitor CYP3A4 zwiększał AUC dabrafenibu o 71%, a lenakapawir hamuje CYP3A słabiej.^[2]

Mechanizm

Dabrafenib indukuje CYP3A w wątrobie i jelitach, UGT oraz P-gp, a lenakapawir jest substratem CYP3A, P-gp i UGT1A1, więc dabrafenib może znacznie obniżyć stężenie lenakapawiru.^[2][1] Umiarkowane induktory CYP3A i P-gp, takie jak efawirenz, zmniejszają AUC lenakapawiru o 56%, a dabrafenib działa podobnie i dodatkowo indukuje UGT.^[1] W przeciwnym kierunku lenakapawir jako umiarkowany inhibitor CYP3A może zwiększać ekspozycję na dabrafenib i jego aktywne metabolity, które są substratami CYP3A4.^[1][2]